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Hilfsstoffe können bei Kindern, insbesondere Neugeborenen, zu schweren Nebenwirkungen oder Hypersensitivitätsreaktionen führen.

• Acesulfam
• Aspartam
• Benzalkoniumchlorid
• Benzoesäure
• Benzylalkohol
• Borsäure
• Cyclamat
• Cyclodextrine
• Ethanol
• Fructose
• Gluten
• Isopropylalkohol
• Lactose
• Metacresol
• Methyl-4-hydroxybenzoat
• Phenol
• Phenylalanin
• Polysorbat 20/40/45/60/65/80
• Propyl-4-hydroxybenzoat
• Propylenglykol
• Saccharin
• Sorbitol
• Sucralose
• Sucrose
• Sulfite

• Potentiell allergene Stoffe (Ergänzung)

Acesulfam

Der Acceptable Daily Intake (ADI) von Acesulfam-Kalium liegt bei 9 mg/kg Körpergewicht pro Tag [21].

Aspartam

Aspartam wird im Gastrointestinaltrakt zu Phenylalanin und Methanol hydrolysiert [1,18]. Deshalb ist Aspartam bei Patienten mit Phenylketonurie kontraindiziert [1,18]. Der Acceptable Daily Intake (ADI) liegt bei Patienten ab 12 Wochen ohne Phenylketonurie bei 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag [18]. Das abgespaltete Methanol birgt in den üblichen Dosierungen von Aspartam keine klinisch relevanten Risiken [18]. Vereinzelt wurden neurologische Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Tremor, Krampfanfälle) im Zusammenhang mit Aspartam gemeldet [18]. Doppelblinde Studien zeigen jedoch widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich eines kausalen Zusammenhangs von Kopfschmerzen bei der Einnahme von Aspartam [14].

Benzalkoniumchlorid

Benzalkoniumchlorid in Inhalativa kann Bronchospasmen auslösen, insbesondere bei Asthmatikern [2,14,17]. Die niedrigste inhalative Dosis, die in Studien mit Erwachsenen eine Reduktion des FEV1 um 20% verursachte lag bei 124 bis 159 mg, was i.d.R. über der Menge Benzalkoniumchlorid liegt, die mit einem Sprühstoß aufgenommen wird [14]. Vorsicht ist daher vor allem bei häufiger Anwendung oder gleichzeitiger Anwendung mehrerer Präparaten geboten [14].

Eine Anwendung am Auge kann Reizungen und trockene Augen verursachen. Allgemein zeigt das Auge von Kindern eine stärkere Reaktion auf einen Reiz, als das
Auge von Erwachsenen. Außerdem kann Benzalkoniumchlorid zu Verfärbungen von Kontaktlinsen führen [2,17].

Die Anwendung auf der Haut bzw. auf Schleimhäuten (z.B. nasal, oromukosal, vaginal, rektal) kann zu lokalen Reizungen führen [2,17].

Benzoesäure

Benzoesäure wird in der Regel in Form von Natriumbenzoat oder Kaliumbenzoat als Konservierungsmittel eingesetzt [1]. Bis zu einem Alter von 8 Wochen kann Benzoesäure nicht ausreichend metabolisiert werden, weshalb es zu Akkumulation kommen kann [15]. Durch die Verdrängung von Bilirubin von Albumin kann die Verabreichung von Benzoesäure daher einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus führen [2,15]. Dies gilt für die orale und parenterale, jedoch auch für topische Anwendung, da eine signifikante Resorption über die Haut erfolgt [15].

Da Benzylalkohol zu Benzoesäure verstoffwechselt wird, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Präparaten, die Benzylalkohol enthalten, besondere Vorsicht geboten [15].

Die topische Anwendung von Benzoesäure kann durch einen möglicherweise cholinergen Mechanismus nicht-immunologische lokale Sofortreaktionen hervorrufen [2,15].

Benzoesäure wird therapeutisch (bis zu 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag) zur Senkung des Ammoniakspiegels bei Harnstoffzyklusdefekten eingesetzt [15].

Benzylalkohol

Borsäure

Borsäure und Borate können die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen. Außerdem können auch ungeborene Kinder geschädigt werden. Durch die EMA wurden folgende Sicherheitsgrenzen festgelegt [2,23]:

Cyclamat

Der Acceptable Daily Intake (ADI) von Cyclamat liegt bei 7 mg/kg Körpergewicht pro Tag [22]. Ein im Tiermodel beobachtetes erhöhtes Risiko für Blasenkrebs konnte in späteren präklinischen Studien nicht mehr bestätigt werden [22].

Cyclodextrine

In hohen oralen Dosen können Cyclodextrine bei Tieren reversible Diarrhoe und Erweiterung des Caecum verursachen. Bei einer Einnahme von über 200 mg/kg/Tag wird davon ausgegangen, dass vergleichbare Effekte auch bei Menschen auftreten können [24]. Aufgrund ihrer Eigenschaften, die Permeabilitat durch Membranen zu verbessert, können andere Wirkstoffe ggf. verstärkt aufgenommen werden, auch bei topischer Anwendung [24]. Bei Tieren wurde ein nephrotoxischer Effekt beobachtet, der bei Menschen bisher nicht nachgewiesen wurde. Jedoch ist die Datenlage bei Kindern unter 2 Jahren schlecht, weshalb das Nutzen und Risiko bei diesen Patienten im Einzelfall abgeschätzt werden muss [2,24]. Bei einer parenteralen Anwendung von über 200 mg/kg/Tag kann es bei einer Anwendungsdauer von über 2 Wochen bei Patienten mit mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen zu einer Akkumulation von Cyclodextrinen kommen [2,24].

Ethanol

Im Rahmen einer akuten Alkoholintoxikation bei Kindern wurden folgende Nebenwirkungen berichtet: Hypoglykämie, Krampfanfälle, Hypothermie, Hypotonie, Hyporeflexie, Gastritis, gastrointestinale Blutungen, akute Hepatitis, akute Pankreatitis, Rhabdomyolyse, Hyperkaliämie, Laktatazidose und Koma [12].

Die WHO empfiehlt für OTC-Produkte eine maximale Ethanolkonzentration von 0,5% für Kinder unter 6 Jahre, 5% für Kinder zwischen 6 und 12 Jahre und von 10% für Kinder über 12 Jahre [12]. Es muss jedoch immer die tatsächlich im Rahmen des Dosisregimes verabreichte Menge Ethanol berücksichtigt werden. Die durch eine Einzeldosis bedingte Blutalkoholkonzentration sollte nicht höher als bei 0,125 g/L (≙ ca. 0,125 ‰) liegen [10,11,12]. Als potentiell tödliche Dosis werden 3 g/kg Körpergewicht angesehen [12]. Als Anhaltspunkte sind die entsprechenden Volumina, für Präparate mit unterschiedlicher Ethanolkonzentration der folgenden Tabelle zu entnehmen (nach [10]):

Bei Neugeborenen ist mit einer signifikanten kutanen Resorption zu rechnen, wodurch unerwünschte lokale sowie systemische Reaktionen auftreten können [12].
Es gibt keine Langzeitstudien hinsichtlich der Auswirkung eines chronisch erhöhten Blutalkoholspiegels auf die Leber- und Nierenfunktion bei Kindern [1].
Die Einnahme von Ethanol kann außerdem die Resorption und den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen und Wechselwirkungen verursachen [1].

Fructose

Fructose ist bei Patienten mit Hypoglykämie sowie Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz kontraindiziert [1,19].
Bei der Verabreichung hoher Dosen kann eine laxierende Wirkung eintreten [1,19]. Fructose kann die Zähne schädigen [2].

Gluten

Gluten kann bei Patienten mit Zöliakie Hypersensitivitätsreaktionen auslösen. Hilfsstoffe in Arzneimitteln können Gluten z.B. in Form von Weizenstärke enthalten. Es ist daher stets auf die botanische Herkunft der Stärke zu achten.

Isopropylalkohol

Lactose

Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden [2]. Im Rahmen einer Lactose-Intoleranz kann es insbesondere bei jungen Kindern zu schwerer prolongierter Diarrhö, Dehydration und metabolischer Azidose kommen [1]. Die meisten Patienten mit einer Lactose-Intoleranz können die geringen Mengen, die in Arzneimitteln enthalten sind, problemlos vertragen [1].

Metacresol

Das Konservierungsmittel Metacresol könnte Myositis verursachen. Bei Auftreten einer Myalgie oder unverhältnismäßig großem Schmerz an der Injektionsstelle sollte eine Myositis in Betracht gezogen werden. [26]

Methyl-4-hydroxybenzoat (Parabene)

Methyl-4-hydroxybenzoat gehört zu den Parahydroxybenzoaten (Parabenen) und wird häufig in Kombination mit Propyl-4-hydroxybenzoat als Konservierungsmittel eingesetzt [20]. Im Gegensatz zu Propyl-4-hydroxybenzoat konnten keine potentiellen Effekte auf die Reproduktivität festgestellt werden. Es gilt daher ein Acceptable Daily Intake (ADI) von 10 mg/kg pro Tag für alle Parabene, die in Summe zugeführt werden [20]. Methyl-4-hydroxybenzoat kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen sowie bei inhalativer oder parenteraler Anwendung in seltenen Fällen Bronchospasmen auslösen [2].

Phenol

Gewebeschädigung bzw. Reizung von Haut und Schleimhaut möglich.

Phenylalanin

Die essentielle Aminosäure wird zum Großteil mit der Nahrung aufgenommen, während die über Arzneimittel aufgenommene Menge bei Patienten ohne Phenylketonurie zu vernachlässigen ist [18].

Polysorbat 20/40/60/65/80

Propyl-4-hydroxybenzoat

Propyl-4-hydroxybenzoat gehört zu den Parahydroxybenzoaten (Parabenen) und wird häufig in Kombination mit Methyl-4-hydroxybenzoat als Konservierungsmittel eingesetzt [20]. Aufgrund möglicher östrogener Wirkungen wurde eine Permitted Daily Exposure (PDE) von 2 mg/kg pro Tag für erwachsene und pädiatrische Patienten festgelegt [20]. Propyl-4-hydroxybenzoat kann allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen sowie bei inhalativer oder parenteraler Anwendung in seltenen Fällen Bronchospasmen auslösen [2].

Propylenglykol

Saccharin

Da es sich bei Saccharin um ein Sulfonamid handelt, können Hautreaktionen bei Patieten mit bekannter Sensitivität für Sulfonamide auftreten [14]. Der Acceptable Daily Intake (ADI) beträgt 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag [21].

Sorbitol

Da Sorbitol zu Fructose metabolisiert wird (aus 1 g Sorbitol können 0,25 g Fructose entstehen), darf Sorbitol bei Patienten mit Hypoglykämie sowie hereditärer Fructose-Intoleranz (HFI) nicht angewendet werden. Sorbitol kann eine leicht laxierende Wirkung haben, wenn hohe Dosen eingenommen werden (>10 g bei Erwachsenen) [1,2,19].

Sucralose

Der Acceptable Daily Intake (ADI) beträgt 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag [22].

Sucrose (Saccharose)

Patienten mit hereditärer Fructose-/Galactose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten Arzneimittel mit Sucrose nicht anwenden. Sucrose kann Karies verursachen [2].

Sulfite

Sulfite (z.B. Schwefeldioxid, Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Natriummetabisulfit) können bei oraler, parenteraler oder inhalativer Anwendung Bronchospasmen und allergische Reaktionen auslösen [14,16]. Bei überempfindlichen Patienten sollte versucht werden auf Alternativen ohne Sulfite auszuweichen [14].

Potentiell allergene Stoffe

• Butylhydroxytoluol (topisch): Kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis), Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen [2].
• Erdnuss(-öl) (alle Applikationswege): Im gereinigten Erdnussöl kann Erdnussprotein enthalten sein. Die Ph. Eur. Monographie sieht keine Prüfung auf Proteinrückstände vor [2].
• Heparin (parenteral): Heparin kann allergische Reaktionen hervorrufen und die Blutzellenzahl vermindern mit der Folge einer Blutgerinnungsstörung [2].
• Macrogolglycerolhydroxystearat (Poly(oxyethylen)-40-Rizinusöl) (parenteral): Kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen [2].
• Macrogolglycerolricinoleat (Poly(oxyethylen)-40-Rizinusöl) (parenteral): Kann schwere allergische Reaktionen hervorrufen [2].
• Sesamöl (alle Applikationswege): Kann in seltenen Fällen schwere Allergien hervorrufen [2].
• Sojaöl (hydriert/partiell hydriert) / Phospholipide aus Sojabohnen (alle Applikationswege): Achtung auch bei Erdnussallergie [2].

Literatur

1. European Medicines Agency. Reflection Paper: Formulations of choice for the paediatric population (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005)
2. European Medicines Agency. Annex to the European Commission guideline on ‘Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use’ (SANTE-2017-11668) (EMA/CHMP/302620/2017/DE)
3. European Medicines Agency - Questions and answers on benzyl alcohol used as an excipient in medicinal products for human use (EMA/CHMP/508188/2013)
4. American Academy of Pediatrics. Benzyl alcohol: toxic agent in neonatal units. Pediatrics, 1983;72(3):356-8.
5. Gershanik, J. et al., The gasping syndrome and benzyl alcohol poisoning. N Engl J Med, 1982;307(22):1384-8.
6. European Medicines Agency. Background review for the excipient propylene glycol (EMA/CHMP/334655/2013)
7. European Medicines Agency. Questions and answers on propylene glycol used as an excipient in medicinal products for human use (EMA/CHMP/704195/2013)
8. Glasgow, A.M. et al., Hyperosmolality in small infants due to propylene glycol. Pediatrics, 1983;72(3):353-5.
9. MacDonald, M.G. et al., Propylene glycol: increased incidence of seizures in low birth weight infants. Pediatrics, 1987;79(4):622-5.
10. American Academy of Pediatrics. Ethanol in liquid preparations intended for children. Pediatrics. 1984;73(3):405-7.
11. European Medicines Agency. Reflection Paper on ethanol content in herbal medicinal products and traditional herbal medicinal products used in children (EMEA/HMPC/85114/2008).
12. European Medicines Agency. Questions and Answers on Ethanol in the context of the revision of the guideline on ‘Excipients in the label and package leaflet of medicinal products for human use’ (CPMP/463/00) - Draft (EMA/CHMP/507988/2013)
13. American Academy of Pediatrics. "Inactive" ingredients in pharmaceutical products. Pediatrics. 1985;76(4):635-43.
14. American Academy of Pediatrics. "Inactive" ingredients in pharmaceutical products: update (subject review). Pediatrics. 1997;99(2):268-78
15. European Medicines Agency. Questions and answers on benzoic acid and benzoates used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/508189/2013)
16. Breitkreutz J. & Boos J., Paediatric and geriatric drug delivery. Expert opinion on drug delivery. 2007;4:37–45.
17. European Medicines Agency. Questions and answers on benzalkonium chloride used as an excipient in medicinal products for human use (EMA/CHMP/495737/2013)
18. European Medicines Agency. Information for the package leaflet regarding aspartame and phenylalanine used as excipient s in medicinal products for human use (EMA/CHMP/134648/2015)
19. European Medicines Agency. Information for the package leaflet regarding fructose and sorbitol used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/460886/2014)
20. European Medicines Agency. Reflection paper on the use of methyl- and propylparaben as excipients in human medicinal products for oral use (EMA/CHMP/SWP/272921/2012)
21. Commission of the European Communities. Report from the Commission on Dietary Food Additive Intake in the European Union (COM/2001/0542)
22. Mortensen, A., Sweeteners permitted in the European Union: safety aspects. Scandinavian Journal of Food and Nutrition. 2006;50(3):104-16
23. European Medicines Agency. Questions and answers on boric acid and borates used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/619104/2013)
24. European Medicines Agency. Questions and answers on cyclodextrins used as excipients in medicinal products for human use (EMA/CHMP/495747/2013)
25. Meyers, Rachel S., et al. "Key Potentially Inappropriate Drugs in Pediatrics: The KIDs List." The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics 25.3 (2020): 175-191.
26. European Medicines Agency, EPAR Ngenla® (EU/1/21/1617/001), 06/2022