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1. Anwendung außerhalb des zugelassenen Indikationsbereichs (Off-Label-Use)
1.1. Anlage VI zur Arzneimittel-Richtlinie
1.2. Unlicensed Use (Nicht-lizensierte Nutzung)
2. Zulassungsstatus im Kinderformularium.DE
2.1. Wie erfolgt die Einstufung des Zulassungsstatus in 'off-label' und 'zugelassen'?
2.2. Auszug aus der Fachinformation

1. Anwendung außerhalb des zugelassenen Indikationsbereichs (Off-Label-Use)

Ein Arzneimittel darf erst auf den Markt gebracht werden, nachdem durch detaillierte Untersuchungen nachgewiesen worden ist, dass das Arzneimittel für eine bestimmte Indikation bei einer bestimmten Patientengruppe wirksam und sicher ist.

In der täglichen Praxis ist es oft notwendig, Arzneimittel, die nicht offiziell für die Anwendung bei Kindern zugelassen sind, zur Therapie von Kindern einzusetzen. Dies wird off-label Anwendung genannt und ist nur unter Vorbehalt gesetzlich zulässig. Nur in Ausnahmefällen fällt ein Off-Label-Use unter die Krankenkassenleistungen.^[2] Siehe hierzu auch Anlage VI zur Arzneimittel-Richtlinie.

Auch wenn ein Arzneimittel für die Verwendung bei (einer Untergruppe von) Kindern zugelassen ist, es jedoch

• in eine andere Darreichungsform umgewandelt,
• in einer abweichenden Dosierung oder
• für eine andere therapeutische Indikation verabreicht wird,

handelt es sich formal um eine off-label Anwendung.

Ein Off-Label-Use ist erstattungsfähig durch die GKV, wenn

1. die Krankheit schwerwiegend ist,
2. es keine zugelassene Therapie gibt und
3. berechtigte Hoffnung auf einen Behandlungserfolg besteht ^[1]

1.1. Anlage VI zur Arzneimittel-Richtlinie

Die Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie enthält Empfehlungen von Expertengruppen des BMG (Bundesministerium für Gesundheit), die im Auftrag vom GBA (Gemeinsamer Bundesausschuss) prüfen, in welchen Fällen ein Arzneimittel außerhalb seiner zugelassenen Anwendungsgebiete eingesetzt werden kann.^[2] Die Anlage VI ist in zwei Teile aufgeteilt:

• Teil A enthält Arzneimittel, die unter Beachtung der dazu gegebenen Hinweise in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten (Off-Label-Use) verordnungsfähig sind;
• Teil B enthält Wirkstoffe, die in zulassungsüberschreitenden Anwendungen (Off-Label-Use) nicht verordnungsfähig sind.

ACHTUNG: Eine fehlende Zulassung kann auch dadurch begründet sein, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis durch die Bundesoberbehörden (BfArM, PEI) oder die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) als negativ eingestuft wurde.

1.2. Unlicensed Use (Nicht-lizensierte Nutzung)

Wenn ein Arzneimittel in Deutschland nicht auf dem Markt bzw. nicht (mehr) zugelassen ist, handelt es sich um eine nicht-lizensierte Nutzung.^[1] Die zwei häufigsten Fälle von Unlicensed Use sind Import von Arzneimitteln sowie der Compassionate Use.

Unter Compassionate Use (Härtefallprogramm) versteht man die Anwendung (noch) nicht zugelassener Arzneimittel an Patienten in besonders schweren Krankheitsfällen, die mit zugelassenen Arzneimitteln nicht zufriedenstellend behandelt werden können (Art. 83, Absatz 2, Verordnung (EG) Nr. 726/2004). Für die angewendeten Arzneimittel müssen bereits eine klinische Prüfung im Ausland oder Zulassungsverfahren in der EU laufen.^[1]

Nicht unter den Unlicensed Use fallen Arzneimittel, die über eine Zulassung durch eine der deutschen Bundesoberbehörden oder über eine von der Europäischen Kommission erteilte Genehmigung für das Inverkehrbringen verfügen. Dabei kommt es nicht darauf an, ob ein solches Arzneimittel in Deutschland in Verkehr gebracht wird.^[4]

2. Zulassungsstatus im Kinderformularium.DE

Detaillierte Angaben zum Zulassungsstatus des jeweiligen Wirkstoffs sind im Menüabschnitt einer Wirkstoffmonographie "Zulassung" zu finden. Dieser ist in zwei Rubriken aufgeteilt:

• Zulassung der Dosierungsempfehlungen: Bewertung des Zulassungsstatus der im Kinderformularium.DE angegeben Dosierungsempfehlungen (Kombination aus Indikation/Altersgruppe/Applikationsweg/Dosis) als „off-label“, „zugelassen“ oder "unlicensed".
• Auszug aus Fachinformation: genauer Wortlaut aus den zur Bewertung des Zulassungsstatus verwendeten Fachinformationen

Für eine schnelle Einschätzung des Zulassungsstatus werden Angaben im Kinderformularium.DE, die als (teilweise) off-label oder unlicensed eingestuft werden, zusätzlich im Menüabschnitt "Dosierungsempfehlungen" farblich gekennzeichnet:

off-label: Diese Dosierungsempfehlung des Kinderformularium.DE entspricht einem Off-Label-Use.

teilweise off-label (siehe Zulassung): Diese Dosierungsempfehlung des Kinderformularium.DE entspricht teilweise einem Off-Label-Use. Das heißt, dass nur Bereiche (z.B. ein Indikationsbereich oder eine Altersspanne) einem Off-Label-Use entsprechen. Die genaue Aufschlüsselung, z.B. welche Altersgruppen oder Indikationen als "zugelassen" und welche als "off-label" zu bewerten sind, findet sich im Abschnitt "Zulassung".

unlicensed: Diese Dosierungsempfehlung des Kinderformularium.DE bezieht sich auf einen Wirkstoff, der keine Zulassung als Fertigarzneimittel in Deutschland besitzt.

Dosierungsempfehlungen des Kinderformularium.DE, die zugelassen sind, besitzen keine farbliche Kennzeichnung im Abschnitt "Dosierungsempfehlungen".

2.1. Wie erfolgt die Einstufung des Zulassungsstatus in 'off-label' und 'zugelassen'?

Die Daten des Kinderformularium.DE werden anhand eines sich immer wiederholenden, standardisierten Prozesses erstellt, um mit größtmöglicher Wahrscheinlichkeit den tatsächlichen Zulassungsstatus wiederzugeben.

Die Einstufung erfolgt in „off-label“, „zugelassen“ oder „unlicensed“. Die Prüfung erfolgt in Bezug auf Indikation, Applikationsweg, Alter und Dosis mittels Abgleich der Abschnitte "4.1 Anwendungsgebiete", "4.2 Dosierung und Art der Anwendung" und "4.3 Gegenanzeigen" der offiziellen Fachinformationen.

Altersangaben werden anhand der EMA-Guideline (EMEA/CPMP/ICH/2711/99) interpretiert (z.B. Kinder entspricht 2 bis 12 Jahre) (siehe auch Altersangaben). Wenn in der Indikation in Rubrik 4.1 keine Altersspezifikation angeführt ist und/oder Rubrik 4.2 keine spezifische Dosierempfehlung für eine pädiatrische Altersgruppe enthält, wird davon ausgegangen, dass die genannten Dosierungsempfehlungen nicht für Kinder dieser Altersgruppe gelten und das Arzneimittel somit nicht in dieser Altersgruppe zugelassen ist.

Es muss berücksichtigt werden, dass Angaben in den Fachinformationen spezifisch für das jeweilige Arzneimittel sind und nicht auf andere Arzneimittel übertragen werden können, auch wenn diese in Darreichungsform und Art und Dosis des Wirkstoffs übereinstimmen. Unterschiede in den Zulassungsbedingungen können sich u.a. durch Unterschiede bei den eingereichten zulassungsbegründenden Studien ergeben.^[3]

Es wird die "breiteste" Zulassung angegeben. Diese Einstufung ist nicht auf alle Fertigarzneimittel eines Wirkstoffs übertragbar. Unterschiede in den Altersangaben verschiedener Fertigarzneimittel werden im Abschnitt "Präparate im Handel" abgebildet.

Gelegentlich ist ein Arzneimittel für die Anwendung bei Kindern zugelassen, eine neuere wissenschaftliche Untersuchung hat jedoch nachgewiesen, dass die zugelassene Dosierung nicht optimal ist. Die Dosierungsempfehlung im Kinderformularium.DE weicht in diesem Fall von der Fachinformation ab.

2.2. Auszug aus der Fachinformation

Hier werden die pädiatrischen Informationen aus den Abschnitten 4.1. und 4.2. der zur Bewertung des Zulassungsstatus herangezogenen Fachinformationen wiedergegeben. Ziel ist es, den Anwendenden eine eigene Interpretation des Zulassungsstatus sowie einen schnellen Überblick über die relevanten Abschnitte der Fachinformationen zu ermöglichen.

Referenzen

1. Rojahn J, et al. Off-Label-Use: Zwischen Freiheit und Pflicht. Lege artis. 2012;2(01):10-15.
2. Gemeinsamer Bundesausschuss. Anwendung eines Arzneimittels außerhalb der genehmigten Anwendungsgebiete (Off-Label-Use). https://www.g-ba.de/institution/themenschwerpunkte/arzneimittel/off-label-use/. Accessed: 2018/09/19.
3. BfArM. Antwortschreiben KiDSafe / Fragen zum Zulassungsstatus bestimmter Arzneimittel. 2018/0918.
4. BfArM. Antwortschreiben auf Anfrage bzgl. Definition Unlicensed Use. 03/23.

zuletzt aktualisiert am: 21.07.2023