Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren mit Hypertonie ermittelt [Trachtman et al. 2015, Hogg et al. 2007]:

Dosis (Bereich)	Mittelwert 0,15 mg/kg	Median 0,1 mg/kg (0,03-0,14)	Mittelwert 0,15 mg/kg	Median 0,2 mg/kg (0,17-0,23)
Alter, Mittelwert (Bereich)	(6 Monate-6 Jahre)	14,9 (7-17) Jahre	(6-15 Jahre)	13 (7-17) Jahre
n=	17	12	29	8
Cmax Mittelwert (ng/ml)	22	20,9	44	47,7
Median Tmax (h) (Bereich)	(5-6)	5 (4-8,1)	(5-6)	5 (4-8)
Mittelwert t½ (h)	-	9,4	-	9
Mittelwert Cl/F (l/h/70 kg)	-	17,9	-	18,6

Die pharmakokinetischen Parameter von Lisinopril bei Kindern ab 6 Jahren sind mit den pharmakokinetischen Parametern von Erwachsenen vergleichbar. Die C_max ist bei Kindern unter 6 Jahren niedriger als bei älteren Kindern. Trotzdem scheinen Kinder unter 6 Jahren keine höheren mg/kg-Dosen zur Blutdrucksenkung zu benötigen.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Arterielle Hypertonie
  • oral
    • ≥1 Monat bis <6 Jahre: off-label
    • ≥6 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

• Proteinurie
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Arterielle Hypertonie, Proteinurie

Oral 1 Monat bis 6 Jahre [2] [4] [5] [6] [7] [8] Initialdosis: 0,05 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 0,2 mg/kg/Tag. off-label ≥ 6 Jahre und < 20 kg [2] [4] [5] [6] [7] [8] Initialdosis: 0,05 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 0,2 mg/kg/Tag. off-label ≥ 6 Jahre und 20 bis 50 kg [1] [3] [6] [8] Initialdosis: 2,5 mg/Tag in 1 Dosis. Max: 20 mg/Tag. Proteinurie: off-label ≥ 6 Jahre und ≥ 50 kg [1] [3] [6] [8] Initialdosis: 5 mg/Tag in 1 Dosis. Max: 40 mg/Tag. Proteinurie: off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Es ist nicht erforderlich, die Dosierung anzupassen.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden
Danach je nach Effekt dosieren. Die Kreatinin- und Kaliumkonzentration müssen innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach mindestens 1 x pro Jahr kontrolliert werden, dies hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 48 Stunden
Danach je nach Effekt dosieren. Die Kreatinin- und Kaliumkonzentration müssen innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach mindestens 1 x pro Jahr kontrolliert werden, dies hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Es kann keine allgemeingültige Empfehlung erteilt werden.

Klinische Konsequenzen

ACE-Hemmer senken den intraglomerulären Filtrationsdruck und reduzieren die Proteinurie. Hierdurch wirken sie sich wahrscheinlich auf lange Sicht schützend auf die Nierenfunktion aus. Aus diesem Grund wird bei reduzierter Nierenfunktion sekundär häufig die höchst mögliche verträgliche Dosis verabreicht. Bei der Initialisierung eines ACE-Hemmers kann der Serum-Kreatinin-Spiegel infolge der Abnahme des intraglomerulären Filtrationsdrucks steigen.

Bei Dialyse

50% der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen 2 Dosen: 12 Stunden. Dann die Dosis je nach Wirkung bis zur maximal tolerablen Dosis titrieren.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥ 0,1 %):

• Schwindelgefühl, Kopfschmerz, orthostatische Wirkungen (einschließlich Hypotonie), Husten, Diarrhö, Erbrechen, renale Dysfunktion, Stimmungsänderungen, Parästhesie, Schwindel, Geschmacksstörung, Schlafstörungen, Halluzinationen, Palpitationen, Tachykardie, Raynaud-Syndrom, Rhinitis, Übelkeit, Abdominalschmerz und Indigestion, Ausschlag, Pruritus, Ermüdung, Asthenie, Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg des Serumkreatinins, Anstieg der Leberenzyme, Hyperkaliämie.

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (< 0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Agranulozytose, Epidermolysis acuta toxica, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, akutes Nierenversagen, Leberinsuffizienz, anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme.

^{Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.}

Kontraindikationen allgemein

• Angioneurotisches Ödem in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer vorhergehenden Behandlung mit ACE-Hemmern
• Angeborenes oder idiopathisches angioneurotisches Ödem
• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester
• die gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60ml/min/1,73m2)
• gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Valsartan-Therapie. Die Behandlung mit Lisinopril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan begonnen werden

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck selten auf. Das Risiko einer Hypotonie ist unter anderem höher bei Patienten mit verringertem Blutvolumen (Diuretikaeinnahme, Erbrechen etc.) oder Herzinsuffizienz. Vorsicht bei Therapiebeginn und Dosiseinstellung.
• Wie andere ACE-Hemmer sollte Lisinopril nur mit Vorsicht bei Patienten mit Mitralklappenstenose und erhöhtem linksventrikulärem Auswurfwiderstand, wie im Falle einer Aortenstenose oder einer hypertrophen Kardiomyopathie, verabreicht werden.
• Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder mit einer einseitigen Nierenarterienstenose bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt worden sind, wurden Erhöhungen des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins beobachtet. Dies ist besonders wahrscheinlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Bestehen einer renovaskulären Hypertonie ist das Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen und vorsichtiger, schrittweiser Dosiserhöhung begonnen werden. Da eine Behandlung mit Diuretika zu den oben genannten Erscheinungsformen beitragen kann, sollten diese abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen einer Therapie mit Lisinopril überwacht werden.
• Über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs ist berichtet worden. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten. Lisinopril sofort absetzen und eine geeigente Überwachung/Behandlung einleiten. Sehr selten wurde über Todesfälle bedingt durch angioneurotische Ödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu angioneurotischen Ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.
  Bei Patienten mit einem angioneurotischem Ödem in der Anamnese, das nicht im Zusammenhang mit einer Therapie mit einem ACE-Hemmer stand, kann das Risiko für ein angioneurotisches Ödem unter Therapie mit einem ACE-Hemmer erhöht sein.
• In sehr seltenen Fällen wurden ACE- Hemmer mit einem Syndrom in  Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt, und sich zu einer fulminanten Nekrose und (manchmal) bis hin zum Tod weiterentwickelt.
• Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Komplikationen tritt selten eine Neutropenie auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel.
• Da die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht, wird die Kombination nicht empfohlen. Durchführung nur unter Aufsicht eines Spezialisten.
• ACE-Hemmer assoziierter Husten ist unproduktiv, anhaltend und verschwindet beim Absetzen der Therapie.
• Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers im ersten Monat der Behandlung mit einem ACE-Hemmer durchgeführt werden.

^{Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.}

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Clozapin	Erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen, da beide Arzneistoffe eine Agranulozytose hervorrufen können.	Kombination vermeiden. Falls unumgänglich, Blutbild engmaschig überwachen.
Allergenextrakte aus Insektengiften	Erhöhtes Risiko für anaphylaktoide Reaktionen (auch lebensbedrohlich) durch verminderten Abbau von Bradykinin.	Während einer subkutan angewandten Desensibilisierungsbehandlung gegen Insektengifte soll die Anwendung von ACE-Hemmern unterbrochen werden. In der Hypertonietherapie können alternativ andere Antihypertonika, aber keine Beta-Blocker eingesetzt werden.
NSAID	Abschwächung der blutdrucksenkenden Effekte von Lisinopril. Bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz kann sich die Nierenfunktion bis hin zum (reversiblen) Nierenversagen verschlechtern, insbesondere, wenn sie zusätzlich Diuretika erhalten. Das Risiko für eine Hyperkaliämie ist erhöht. Antiphlogistika können bei Patienten unter ACE-Hemmern vereinzelt Angioödeme auslösen.	Wenn gleichzeitig mit Antiphlogistika und ACE-Hemmern behandelt wird, sollen Blutdruck und Serum-Kalium sowie die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. Bei kurzfristiger Antiphlogistika-Behandlung (1-2 Wochen) ist eine mäßige Blutdruckerhöhung in der Regel nicht relevant; bei Bedarf kann der ACE-Hemmer höher dosiert werden. Die Dreierkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Antiphlogistikum und einem Diuretikum soll möglichst vermieden bzw. nur kurzfristig angewandt werden. Beachten Sie die Kontraindikationen von Antiphlogistika bei Herzinsuffizienz. Ibuprofen und Flurbiprofen scheinen die blutdrucksenkende Wirkung weniger zu beeinträchtigen; auch Tramadol kann als Alternative erwogen werden. Die Blutdrucksenkung durch Diuretika und Beta-Blocker wird in ähnlicher Weise durch Antiphlogistika abgeschwächt; die Blutdrucksenkung durch Calciumantagonisten wird weniger beeinträchtigt, so dass diese als alternative Antihypertonika in Frage kommen.
Antidiabetika wie Sulfonylharnstoffe	In Einzelfällen kann zu Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika eine Hypoglykämie, vermutlich bedingt durch eine gesteigerte Insulinempfindlichkeit, auftreten.	Patienten über Hypoglykämie-Risiko aufmerksam machen. Die Blutglucose-Konzentrationen sollen während des ersten Monats der gleichzeitigen Behandlung besonders sorgfältig überwacht und die Dosis der Antidiabetika nach Bedarf gesenkt werden.
Kaliumsparende Diuretika (Triamteren), Eplerenon, Spironolacton, Kaliumsubsitution	Schwere Hyperkaliämien können bei Kombination mit Lisinopril auftreten.	Kombination vermeiden. Falls eine gleichzeitige Anwendung jedoch erforderlich ist, wird eine sorgfältige Überwachung des Plasmakaliumspiegels und des EKGs empfohlen.
Kaliuretische Diuretika (Bumetanid, Chlortalidon, Furosemid, Hydrochlorothiazid)	Bei Patienten unter laufender Behandlung mit kaliuretischen Diuretika können zu Beginn einer ACE-Hemmer-Therapie in Einzelfällen ein starker Blutdruckabfall mit Benommenheit und Schwindel sowie eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten.	Vor Therapiebeginn Natrium- und/oder Volumenmangel ausgleichen. Dosisreduktion oder ein vorübergehendes Absetzen von kaliuretischen Diuretika (2-3 Tage vor Beginn) erwägen. Wenn nicht möglich, Lisinopril mit reduzierter Dosis einleiten. In den ersten Stunden nach Behandlungsbeginn Blutdruck engmaschig überwachen. Nierenfunktion und Serumkalium monitieren.
Lithium	ACE-Hemmer können den Serumspiegel von Lithium erhöhen und das Risiko einer Lithiumtoxizität steigern.	Engmaschiges Monitoring der Serumkonzentration von Lithium und klinischer Zeichen einer Toxizität. Eine Reduktion der Lithium-Dosis könnte erforderlich sein.
Ciclosporin	Erhöhtes Risiko einer Hyperkaliämie. In einigen Einzelfällen wurde ein akutes Nierenversagen auf die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin und einem ACE-Hemmer zurückgeführt.	Kreatinin- und Kaliumwerte engmaschig kontrollieren.
Everolimus	Die Kombination führt zu einem vermehrten Auftreten von Angioödemen.	Anamnese erheben (siehe Kontraindikationen), auf Symptome eines Angioödems achten und bei Auftreten eines solchen Lisinopril absetzen. Bei Therapiebeginn mit Lisinopril während einer Behandlung mit Everolimus eine niedrigere Dosis wählen.
Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten (Sartane)	Duale Blockade des RAS-Systems. Erhöhtes Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens)	Die Kombination wird nicht empfohlen. Wird sie dennoch für nötig gehalten, sollte sie unter der Aufsicht eines Spezialisten sowie unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
Racecadotril	Erhöhtes Angioödem-Risiko.	Kombination vermeiden. Wenn unvermeidbar, dann sorgfältig auf die Anzeichen eines Angioödems achten.

_{Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.}

• KARDIOVASKULÄRES SYSTEM
• MITTEL MIT WIRKUNG AUF DAS RENIN-ANGIOTENSIN-SYSTEM

ACE-HEMMER, REIN

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

ACE-Hemmer, rein
	Captopril	C09AA01
	Enalapril Aqumeldi®, Benalapril®, Corvo®, Xanef®	C09AA02
	Ramipril Delix®	C09AA05

Referenzen

1. AstraZeneca BV, SmPC Zestril 10 mg (RVG 12560) 31-12-2019
2. Hogg, R. J., et al, A multicenter study of the pharmacokinetics of lisinopril in pediatric patients with hypertension., Pediatr Nephrol , 2007, 22(5), 695-701
3. Soffer, B. et al, A double-blind, placebo-controlled, dose-response study of the effectiveness and safety of lisinopril for children with hypertension, Am J Hypertens, 2003, 16(10), 795-800
4. Recla, S., et al, Medical therapy in dilated cardiomyopathy and pulmonary arterial banding in children., J Heart Lung Transplant, 2013, 32(10), 1045-6
5. Rupp, S. et al, Upgraded heart failure therapy leads to an improved outcome of dilated cardiomyopathy in infants and toddlers., Cardiol Young, 2015, 25(7), 1300-5
6. Nakanishi, K., et al, Efficacy and safety of lisinopril for mild childhood IgA nephropathy: a pilot study., Pediatr Nephrol , 2009, 24(4), 845-9
7. Raes, A., et al, Lisinopril in paediatric medicine: a retrospective chart review of long-term treatment in children., J Renin Angiotensin Aldosterone Syst , 2007, 8(1), 3-12
8. Shima, Y., et al, Lisinopril versus lisinopril and losartan for mild childhood IgA nephropathy: a randomized controlled trial (JSKDC01 study), Pediatr Nephrol, 2019, 34(5), 837-846
9. Trachtman, H., et al, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety of Lisinopril in Pediatric Kidney Transplant Patients: Implications for Starting Dose Selection., Clin Pharmacol Ther, 2015, 98(1), 25-33
10. Stadapharm, SmPC Lisinopril STADA® 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg Tabletten (47580.00.00), 07/2019
11. Deutsche Gesellschaft für pädiatrische Kardiologie (DGPK), S2k Leitlinie Pädiatrische Kardiologie, Pädiatrische Nephrologie und Pädiatrie: Arterielle Hypertonie, 2012 (letzte Aktualisierung: 2015)
12. Lurbe et al., European Society of Hypertension guidelines for the management of high blood pressure in children and adolescents, Journal of Hypertension, 2016

Änderungsverzeichnis

• 27 April 2021 16:52: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung