Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Früh- und Neugeborene

Die Werte T_1/2, Cl und Vd sind bei Neugeborenen sehr variabel. [Pacifici et al. 2009]:

T_1/2: 4,9 und 14,6 h
Cl: 0,53 und 1,72 ml/kg/min
Vd: 0,45 und 0,75 L/kg

Folgende kinetische Parameter wurden bei Frühgeborenen ermittelt [Avent et al. 2002]:

	<1200 g	1200-2000 g	> 2000g
T1/2	10,3 h	6 h	5,9 h
Vd	0,66 l/kg	0,58 l/kg	0,57 l/kg
Cmax	8 mg/l	8,6 mg/l	8,9 mg/l

 

Bei Neugeborenen mit Hypothermie bei hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie (HIE) ist die Clearance von Gentamicin reduziert [Frymoyer et al., Mark et al., Ting et al.].

Bei Neugeborenen unter ECMO-Therapie kann das Vd auf 0,5 - 0,75 l/kg erhöht und die T_1/2 auf 7,6 - 10 h verlängert sein [Buck 2003, Moffett 2018].

Ältere Kinder

[Zakova et al. 2009]:

0 - 20 Monate und ≥5 kg:
Vd: 0,39 L/kg
Cmax: 17,6 mg/L

Im Allgemeinen haben Kinder eine kürzere T_1/2 und eine höhere Clearance als Erwachsene [SmPC].

Jugendliche

[SmPC]:

Vd: 0,25 L/kg

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Schwere Infektion, gramnegative Mikroorganismen
  • intravenös
    • Frühgeborene: off-label
    • Neugeborene bis <18 Jahre: zugelassen

• Infektion bei Hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie (HIE) behandelt mit Hypothermie
  • intravenös
    • Schwangerschaftsdauer ≥36 Wochen 0 Tage bis <1 Tag: off-label

• Pest
  • intravenös/intramuskulär
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

• Tularämie
  • intravenös
    • ≥1 Monat bis 18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Schwere Infektion, gramnegative Mikroorganismen

Intravenös Frühgeborene Postnatales Alter 0 Tage bis 7 Tage [7] Schwangerschaftsdauer <32 Wochen: 5 mg/kg/48 h über 15-30 min verabreichen Schwangerschaftsdauer 32-37 Wochen: 5 mg/kg/36 h über 15-30 min verabreichen Dosierung je nach Plasmakonzentration off-label Frühgeborene Postnatales Alter 1 Woche bis 4 Wochen 4 mg/kg/Tag in 1 Dosis  über 15-30 Minuten per Infusion verabreichen. Dosierung je nach Plasmakonzentration off-label Neugeborene 4 mg/kg/Tag in 1 Dosis  über 15-30 Minuten verabreichen. Dosierung je nach Plasmakonzentration: 1. Bestimmung vor der 2. Gabe. Wenn Gentamicin nur empirisch eingesetzt wird, kann auf Spiegelbestimmungen verzichtet werden. 1 Monat bis 12 Jahre [9] [20] [21] [22] 7 mg/kg/Tag in 1 Dosis   über 15-30 Minuten verabreichen. Dosierung je nach Plasmakonzentration: 1. Bestimmung vor der 2. Gabe. Wenn Gentamicin nur empirisch eingesetzt wird, kann auf Spiegelbestimmungen verzichtet werden. 12 Jahre bis 18 Jahre [2] [20] [21] [22] 5 mg/kg/Tag in 1 Dosis  über 15-30 Minuten verabreichen. Bei Sepsis oder schwerer Erkrankung (auf Intensivstation) können 6 - 7 mg/kg/Tag erforderlich sein. Dosierung je nach Plasmakonzentration: 1. Bestimmung vor der 2. Gabe. Wenn Gentamicin nur empirisch eingesetzt wird, kann auf Spiegelbestimmungen verzichtet werden.

Infektion bei Hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie (HIE) behandelt mit Hypothermie
Intravenös Schwangerschaftsdauer ≥ 36 Wochen Postnatales Alter 0 Tage bis 1 Tag [10] [11] [12] [13] [14] 5 mg/kg alle 36 Stunden in 1 Dosis off-label

Pest
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [3] 5 - 7 mg/kg/Tag in 1 Dosis Behandlungsdauer: 10 Tage off-label Intramuskulär 1 Monat bis 18 Jahre [3] 5 - 7 mg/kg/Tag in 1 Dosis Behandlungsdauer: 10 Tage off-label

Tularämie
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [4] 5 - 7,5 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Behandlungsdauer: Mindestens über 10 Tage off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisreduktion: Je nach Spiegeln (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen). Intervallverlängerung: 24-48 Stunden

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Dosisreduktion: Je nach Spiegeln (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen). Intervallverlängerung: 48 Stunden

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Dosisreduktion: Je nach Spiegeln (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen). Intervallverlängerung: 48 Stunden

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Dosisreduktion: Je nach Spiegeln (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Ototoxizität und Nephrotoxizität

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Häufig (1-10 %): Nierenfunktionsstörungen wie Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (reversibel, bei 10% der Patienten, wichtigste Risikofaktoren: hohe Gesamtdosis, lange Therapiedauer, erhöhte Serumspiegel (hohe Talspiegel), Alter, Hypovolämie und Schock), Zeichen einer Nierenschädigung: Proteinurie, Zylindrurie, Hämaturie, Oligurie, Erhöhung der Kreatinin- und Harnstoffkonzentrationen im Serum

Selten (0,01-0,1 %): reversibler Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinkonzentration im Serum, Syndrom mit Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie bei hochdosierter Langzeittherapie (mehr als 4 Wochen)

Sehr selten (<0,01 %): Veränderung der Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie) und der weißen Blutkörperchen (Leukopenie, Eosinophilie, Granulozytopenie), Polyneuropathien, periphere Parästhesien, akutes Nierenversagen,
De-Toni-Faconi-ähnliches Syndrom (bei Patienten, die über längere Zeit mit hohen Dosen behandelt werden)

Häufigkeit nicht bekannt: Superinfektion (verursacht durch Gentamicin-resistente Bakterien), pseudomembranöse Kolitis; Überempfindlichkeitsreaktionen unterschiedlichen Schweregrades, von Hautausschlag und Juckreiz über Arzneimittelfieber bis zu schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie); Schädigungen des Nervus statoacusticus (N VIII, Gleichgewichts- und/oder Hörorgan können betroffen sein, vestibuläre Störungen im Vordergrund bei ototoxischer Reaktion, Hörstörungen meist irreversibel und zuerst den Hochtonbereich betreffend, vorbestehende Niereninsuffizienz als wichtigster Risikofaktor, steigendes Risiko mit  steigender Höhe der Gesamt- und Tagesdosis, Symptome der ototoxischen Wirkungen sind z. B. Schwindel, Ohrenklingen/Ohrensausen (Tinnitus), Minderung des Hörvermögens, irreversibler Hörverlust und irreversible Taubheit); Steven Johnson-Syndrom,
toxische epidermale Nekrose, Schmerzen an der Injektionsstelle

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Aminoglykoside oder einen der sonstigen Bestandteile
• Myasthenia gravis

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Während der Behandlung sind regelmäßig Nieren-, Gehör- und Gleichgewichtsfunktionen zu kontrollieren, vor allem bei Kleinkindern, Neugeborenen und Frühgeborenen. 2 x wöchentlich Kreatininbestimmung durchführen. Bei Nierenfunktionsstörungen kann eine Kumulation nicht ausgeschlossen werden, daher sind Plasmakonzentrationsbestimmungen angezeigt.

Zielspiegel bei Neugeborenen und Kindern [NVZA TDM Gentamicin]:

Neugeborene [Touw 2009, SmPC Refobacin]:
Spitzenspiegel: 8-12 mg/l (bei Infektionen mit Mikroorganismen mit MIC <1 mg/l)
Talspiegel: <0,5-1 mg/l

Kinder >1 Monat:
Spitzenspiegel: 15-20 mg/l
Talspiegel: <0,5-1 mg/l

Vorsicht bei pädiatrischen Patienten während einer ECMO-Therapie: Die Pharmakokinetik von Aminoglykosiden kann verändert sein [Buck 2003 Moffett 2018].

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z.B. Pancuronium, Vecuronium, Atracurium, Cisatracurium, Mivacurium, Rocuronium)	verstärkte neuromuskuläre Blockade	Die systemische Behandlung mit Aminoglykosid-Antibiotika soll während und nach Operationen, bei denen periphere Muskelrelaxantien gebraucht werden, sehr vorsichtig erfolgen. Die Patienten sollen postoperativ besonders sorgfältig überwacht werden, weil die Muskelrelaxation länger andauern oder nach anfänglicher Erholung wieder zunehmen kann. Die Injektion von Calciumchlorid kann die Aminoglykosid-bedingte neuromuskuläre Blockade aufheben.
Nephro- und ototoxische Substanzen (z.B. Amphotericin B, Colistin, Cephalosporine, Ciclosporin, Tacrolimus, Vancomycin, Schleifendiuretika wie Furosemid)	verstärkte Nephrotoxizität und Ototoxizität	Kombination vermeiden.  Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, so muss die Nierenfunktion besonders engmaschig überwacht werden.
Ataluren	verstärkte Nephrotoxizität	Kontraindiziert. Wenn eine intravenöse Behandlung mit Aminoglykosiden erforderlich ist, muss Ataluren daher abgesetzt werden; Ataluren kann 2 Tage nach Ende der Aminoglykosid-Behandlung wieder angewandt werden.
Agalsidase alfa und beta	vermind. therapeutische Wirksamkeit von Agalsidase	Kombination vermeiden.

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Andere Aminoglykoside
	Amikacin Arikayce®	J01GB06
	Tobramycin Gernebcin®, TobraZid®, Tobi®, Bramitob®, Gernebcin®, Vantobra®	J01GB01

Referenzen

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie [Vademecum pädiatrische antimikrobielle Therapie ], 2005
2. Centrafarm BV, SPC Gentamicine (RVG 57571) 20-05-2014, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl, aufgerufen 28. Oktober 2015
3. LCI, Richtlijn Pest [Leitlinie Pest], 10-12-2013
4. LCI, Richtlijn Tularemie [Leitlinie Tularämie], Mai 2017
5. Pacifici GM. , Clinical pharmacokinetics of aminoglycosides in the neonate: a review., Eur J Clin Pharmacol., 2009, Apr;65(4):, 419-27
6. Zakova M et al., Dose derivation of once-daily dosing guidelines for gentamicin in critically ill pediatric patients. , Ther Drug Monit. , 2014, Jun;36(3):, 288-94
7. Avent ML et al., Gentamicin and tobramycin in neonates: comparison of a new extended dosing interval regimen with a traditional multiple daily dosing regimen. , Am J Perinatol., 2002, Nov;19(8):, 413-20
8. Coenradie S et al. , TDM Gentamicine, www.tdm-monografie.org, 08-07-2015
9. Medellín-Garibay SE et al, Population pharmacokinetics of gentamicin and dosing optimization for infants, Antimicrob Agents Chemother, 2015, Jan;59(1), 482-9
10. Bijleveld YA et al. , Altered gentamicin pharmacokinetics in term neonates undergoing controlled hypothermia., Br J Clin Pharmacol., 2016 , Jun;81(6), 1067-77
11. Frymoyer A et al. , Gentamicin pharmacokinetics and dosing in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy receiving hypothermia., Pharmacotherapy. , 2013 , Jul;33(7):, 718-26
12. Frymoyer A et al. , Every 36-h gentamicin dosing in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy receiving hypothermia., J Perinatol. , 2013 , Oct;33(10):, 778-82
13. Mark LF et al. , Gentamicin pharmacokinetics in neonates undergoing therapeutic hypothermia., Ther Drug Monit. , 2013 , Apr;35(2):, 217-22
14. Ting JY et al. , Pharmacokinetics of gentamicin in newborns with moderate-to-severe hypoxic-ischemic encephalopathy undergoing therapeutic hypothermia., Indian J Pediatr. , 2015 , Feb;82(2):, 119-25
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16. Merck, SmPC Refobacin 10 mg Amp. (14374), https://www.univadis.at/, 03/2018
17. Cohen, P, et al., Gentamicin pharmacokinetics in neonates undergoing extracorporal membrane oxygenation, Pediatr Infect Dis J, 1990, 9, 562–566
18. Moffett, BS, et al., Population Pharmacokinetic Analysis of Gentamicin in Pediatric Extracorporeal Membrane Oxygenation, Ther Drug Monit, 2018, 40(5), 581-588
19. Touw, DJ, et al., Therapeutic drug monitoring of aminoglycosides in neonates, Clin Pharmacokin, 2009, 48(2), 71-88
20. Merck Serono GmbH, SmPC Refobacin® 10 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg Injektionslösung (6154358.00.00), 09/2019
21. Hexal AG, SmPC Gentamicin 40, 80, 160 HEXAL® SF (2880.01.00), 01/2021
22. B. Braun Melsungen AG, SmPC Gentamicin B. Braun 1 mg/ml, 3 mg/ml Infusionslösung (67227.00.00), 10/2020
23. Bialkowski S, et al, Gentamicin Pharmacokinetics and Monitoring in Pediatric Patients with Febrile Neutropenia. , Ther Drug Monit., 2018, 38(6), 693-98
24. Inparajah M, et al , Once-daily gentamicin dosing in children with febrile neutropenia resulting from antineoplastic therapy., Pharmacotherapy., 2010, 30(1), 43-51
25. McDade EJ, et al, Once-daily gentamicin dosing in pediatric patients without cystic fibrosis., Pharmacotherapy. , 2010, 30(3), 248-53
26. Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers (NVZA) [Verband Niederländischer Krankenhausapotheker], TDM Monografie Gentamicin, Rev 23-01-2018, https://tdm-monografie.org/monografie/gentamicine
27. Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin (GNPI), S2k-Leitlinie "Bakterielle Infektionen bei Neugeborenen" (Register Nr. 024/008), AWMF, 2019

Änderungsverzeichnis

• 23 März 2023 15:31: Aktualisierung der Nebenwirkungen und Kontraindikationen gemäß aktueller Fachinformation
• 26 Januar 2021 16:45: Aufspaltung der Altersgruppe 1 Monat bis 18 Jahre in 1 Monat bis 12 Jahre und 12 bis 18 Jahre basierend auf Inparajah et al. 2010, Bialkowski et al. 2016, McDade et al. 2010, Medellín-Garibay et al. 2015. Angepasste Dosierung für 12 bis 18 Jahre zur Vermeidung von Toxizität und Angleichung an die Erwachsenendosierung.
• 10 September 2020 10:46: Neue Monographie