Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Es gibt große interindividuelle Unterschiede der Pharmakokinetik von Amikacin bei Neugeborenen. 

Die Clearance nimmt in den ersten 2 Monaten am stärksten zu, danach wird ein Plateau bis zum Alter von 2 Jahren erreicht, anschließend nimmt sie langsam bis zum Alter von 7 Jahren weiter zu.

Im Gegensatz dazu nimmt das Verteilungsvolumen in den ersten 2 Monaten ab und bleibt dann bis zum Alter von etwa 2 Jahren stabil, danach nimmt das Verteilungsvolumen bis zum Alter von 7 Jahren weiter ab [Treluyer].

Es wurden folgende kinetische Parameter ermittelt:

	Frühgeborene	1 - 2 Tage alt (n=18) [Vučićević 2014]	3 - 28 Tage alt (n=13) [Vučićević 2014]	>6 Monate alt
Vd	-	0,68 l/kg	0,62 l/kg	-
Cl	-	65,11 ml/Stunde/kg	79,98 ml/Stunde/kg	-
T½	7-8 Stunden	6,94 Stunden	5,64 Stunden	1,6-2,9 Stunden

 

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Infektionen bei cystischer Fibrose
  • intravenös
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen (>20 mg/kg/Tag: off-label)

• Kurzzeitbehandlung schwerer Infektionen durch Amikacin-empfindliche gramnegative Erreger, einschließlich Pseudomonas-Arten, insbesondere bei Resistenz gegen andere Aminoglykoside
  
  • intravenös
    • Frühgeborene bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Infektionen bei cystischer Fibrose
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [1] 20 - 30 mg/kg/Tag in 1 Dosis Über 30 min verabreichen. Dosis je nach Plasmaspiegel anpassen.

Kurzzeitbehandlung schwerer Infektionen durch Amikacin-empfindliche gramnegative Erreger, einschließlich Pseudomonas-Arten, insbesondere bei Resistenz gegen andere Aminoglykoside

Intravenös Frühgeborene, Postnatales Alter 0 Tage bis 14 Tage und < 1200 g [19] 16 mg/kg alle 48 Stunden in 1 Dosis Anwendungshinweis: Über 30 Minuten verabreichen. Dosierung je nach Plasmaspiegel. Talspiegelbestimmung vor der zweiten Verabreichung. Frühgeborene, Postnatales Alter 0 Tage bis 14 Tage und 1200 bis 2800 g [19] 15 mg/kg alle 36 Stunden in 1 Dosis Anwendungshinweis: Über 30 min verabreichen. Dosierung je nach Plasmaspiegel. Talspiegelbestimmung vor der zweiten Verabreichung. Frühgeborene, Postnatales Alter 0 Tage bis 14 Tage und ≥ 2800 g [19] 15 mg/kg/Tag in 1 Dosis Anwendungshinweis: Über 30 min verabreichen. Dosierung je nach Plasmaspiegel. Talspiegelbestimmung vor der zweiten Verabreichung. Frühgeborene, Postnatales Alter 14 Tage bis 1 Monat und < 1200 g [19] 20 mg/kg alle 36 Stunden in 1 Dosis Anwendungshinweis: Über 30 min verabreichen. Dosierung je nach Plasmaspiegel. Talspiegelbestimmung vor der zweiten Verabreichung. Frühgeborene, Postnatales Alter 14 Tage bis 1 Monat und ≥ 1200 g [19] 18 mg/kg/Tag in 1 Dosis Anwendungshinweis: Über 30 min verabreichen. Dosierung je nach Plasmaspiegel. Talspiegelbestimmung vor der zweiten Verabreichung. Neugeborene [4] [11] [15] 15 mg/kg/Tag in 1 Dosis Anwendungshinweis: Über 30 min verabreichen Dosierung je nach Plasmaspiegel. Talspiegelbestimmung vor der zweiten Verabreichung. 1 Monat bis 18 Jahre [5] [6] [7] [9] [11] [17] 15 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 1.500 mg/Tag. Anwendungshinweis: Über 30 min verabreichen Dosierung je nach Plasmaspiegel. Talspiegelbestimmung vor der zweiten Verabreichung.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisreduktion und Intervallverlängerung: Je nach Plasmaspiegel (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen)

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Dosisreduktion und Intervallverlängerung: Je nach Plasmaspiegel (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen)

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Dosisreduktion und Intervallverlängerung: Je nach Plasmaspiegel (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen)

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Dosisreduktion und Intervallverlängerung: Je nach Plasmaspiegel (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Nephrotoxizität, Ototoxizität, neuromuskuläre Blockade und allergische Reaktionen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Superinfektion oder Kolonisierung mit resistenten Bakterien oder Sprosspilzen
• Schwindelgefühl, Vertigo
• Übelkeit, Erbrechen
• Hautausschlag
• Schädigung der Nierentubuli

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Anämie, Eosinophilie
• anaphylaktische Reaktionen
• Hypomagnesiämie
• Lähmung
• Erblindung, Netzhautinfarkt
• Taubheit, neurosensorische Taubheit
• Hypotonie
• Apnoe, Bronchospasmus, Atemlähmung (Einzelfälle)
• akutes Nierenversagen, toxische Nephropathie, Zellen im Urin, Oligurie, erhöhtes Serumkreatinin, Albuminurie, Azotämie

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

Neben Überempfindlichkeiten gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil sind keine weiteren Gegenanzeigen bekannt.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Amikacin sollte abhängig von den Plasmaspiegeln dosiert werden. Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein, vorzugsweise nicht länger als 7 Tage und max. 10 Tage. Bei längerer Behandlungsdauer ist das Risiko für Ototoxizität und Nephrotoxizität erhöht, ebenfalls bei anhaltend hohen Spitzen- und Talspiegel, Nierenfunktionsstörungen, vorangegangener Einnahme von Aminoglykosiden und bei Früh- und Neugeborenen. In diesen Fällen sind eine angemessene Flüssigkeitszufuhr (um das Risiko einer Nierenschädigung zu verringern) und die Überwachung der Nierenfunktion und des Gehörs besonders wichtig.

Bei Früh- und Neugeborenen ist die Nierenfunktion noch unvollständig entwickelt, was die Halbwertszeit des Arzneimittels erhöht.
Zielspiegel [NVZA TDM Amikacin]:
Spitzenspiegel: 15-30 mg/l
Talspiegel: <5 mg/l

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Besondere Vorsicht ist geboten bei Verabreichung an Patienten
  • mit Nierenfunktionsstörungen
  • mit Vorschädigung am Vestibular- oder Hörapparat
  • mit neuromuskulären Erkrankungen (z.B. Myasthenia gravis, Parkinsonismus, da es aufgrund der potenziellen curareähnlichen Wirkung der Aminoglykoside auf die neuromuskuläre Verbindung zu einer Verstärkung der Muskelschwäche kommen kann)
  • die unmittelbar vor der Behandlung mit Amikacin mit einem anderen Aminoglykosid behandelt wurden
• Die toxischen Wirkungen der Aminoglykoside, einschließlich Amikacin, treten häufiger auf bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, wenn hohe Dosen verabreicht werden und wenn die Behandlungsdauer verlängert wird.
• Neuro-/Ototoxizität: Bei Patienten, die mit Aminoglykosiden behandelt werden, kann Neurotoxizität auftreten, die sich als vestibuläre und/oder bilaterale auditive Ototoxizität manifestiert. Das Risiko einer durch Aminoglykoside induzierten Ototoxizität ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder bei jenen größer, deren Behandlung über 5 – 7 Tage hinausgeht, selbst wenn sie ansonsten gesund sind. Patienten, bei denen es zu einer Schädigung der Cochlea oder des Vestibularapparates kommt, könnten während der Behandlung keine Symptome aufweisen, die sie vor der Entwicklung toxischer Wirkungen auf den achten Hirnnerven warnen. Die durch Aminoglykoside induzierte Ototoxizität ist im Allgemeinen irreversibel.
• Neuromuskuläre Toxizität: Bei parenteraler Injektion, topischer Instillation und oraler Anwendung von Aminoglykosiden muss die Möglichkeit einer Atemlähmung in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die neuromuskuläre Blockaden auslösen. Wenn es zu einer neuromuskulären Blockade kommt, können Calciumsalze der Atemlähmung entgegenwirken, aber eine künstliche Beatmung kann erforderlich sein. 
• Renale Toxizität: Aminoglykoside sind potenziell nephrotoxisch. Die renale Toxizität ist unabhängig von der maximalen Plasmakonzentration (C_max). Das Risiko ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sowie bei jenen höher, die hohe Dosen oder eine länger dauernde Behandlung erhalten. Die Patienten sollten während der Behandlung gut hydriert sein und die Nierenfunktion sollte vor Beginn der Behandlung sowie täglich während des Behandlungsverlaufs mit den üblichen Verfahren beurteilt werden. Die Tagesdosis muss herabgesetzt und/oder die Behandlungsintervalle verlängert werden, falls Zeichen einer Nierenfunktionsstörung auftreten. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn die Azotämie zunimmt oder die Urinausscheidung allmählich abnimmt.
• Überwachung des Patienten: Die Nierenfunktion und die Funktion des achten Hirnnervs sollten besonders bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenfunktionsstörung zu Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden. Falls möglich, sollte die Serumkonzentration von Amikacin überwacht werden, um einen ausreichenden Blutspiegel sicherzustellen und einen potenziell toxischen Spiegel zu vermeiden. Der Urin sollte auf vermindertes spezifisches Gewicht, erhöhte Eiweißausscheidung und das Vorliegen von Zellen oder Harnzylindern untersucht werden. Blut-Harnstoff-Stickstoff, Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance sollten regelmäßig gemessen werden. Bei Patienten, die für die Untersuchung alt genug sind, und vor allem bei Hochrisikopatienten sollten, falls möglich, wiederholte Audiogramme aufgezeichnet werden.
• Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung von Amikacin zum Überwuchern von nicht empfindlichen Erregern führen. Falls dies geschieht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Indometacin	Die Plasmakonzentration von Amikacin kann erhöht sein. Das Risiko einer Nephrotoxizität kann erhöht sein.	Bei einer langfristigen Behandlung mit Amikacin und Indometacin wird empfohlen, die Amikacin-Konzentration regelmäßig zu prüfen und die Nierenfunktion zu überwachen. Diese Interaktion tritt besonders bei Kleinkindern auf.
Ataluren	Die Plasmakonzentration von Ataluren kann erniedrigt sein. Das Risiko einer Nephrotoxizität kann erhöht sein.	Kombination vermeiden.
Clofarabin	Die Plasmakonzentration von Clofarabin kann erhöht sein. Zusätzlich kann durch additive Effekte die Nephrotoxizität erhöht sein.	Kombination vermeiden.
Hochdosierte Cephalosporine, z.B. Cefazolin, Cefotaxim Amphotercin B Vancomycin Immunsuppressiva, z.B. Ciclosporin, Tacrolimus	Durch additive Effekte kann/können die Nephrotoxizität und/oder die Ototoxizität erhöht sein.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion und/oder der Hörfunktion empfohlen.
Colistin	Durch additive Effekte können die Nephrotoxizität und die neuromuskulär blockierenden Effekte erhöht sein.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion und der neuromuskulär blockierende Effekte (Atemlähmung) empfohlen.
Platinhaltige Zytostatika, z.B. Carboplatin, Cisplatin	Durch additive Effekte kann die Nephrotoxizität erhöht sein.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, Netilmicin als Aminoglykosid anstelle von Amikacin einsetzen und die Nierenfunktion überwachen.
Schleifendiuretika, z.B. Furosemid, Torasemid	Durch additive Effekte können die Nephrotoxizität und die Ototoxizität erhöht sein.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, Wechsel auf Thiaziddiuretika erwägen.
Muskelrelaxanzien, z.B. Atracurium, Vecuronium	Die muskelrelaxierende Wirkung kann erhöht und/oder verlängert sein.	Überwachung des Patienten auf Anzeichen einer neuromuskulären Blockade empfohlen.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• ANTIBIOTIKA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

AMINOGLYKOSID-ANTIBIOTIKA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Andere Aminoglykoside
	Gentamicin Refobacin®	J01GB03
	Tobramycin Gernebcin®, TobraZid®, Tobi®, Bramitob®, Gernebcin®, Vantobra®	J01GB01

Referenzen

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie, 2005
2. Wilhelm, B et al, Toegepaste farmokinetiek: Amikacin TDM [Angewandte Pharmokinetik: Amikacin], www.nvza.nl
3. Allegaert K, et al, Limited predictability of amikacin clearance in extreme premature neonates at birth, Br J Clin Pharmacol, 2005, 61, 39-48
4. Botha JH, et al, Determination of population pharmacokinetic parameters for amikacin in neonates using mixed-effect models, Eur J Clin Pharmacol, 1998, 53, 337-41
5. Bouffet E, et al, Once daily antibiotic regimen in paediatric oncology, Arch Dis Child, 1994, 70, 484-7
6. Forsyth NB, et al, A comparison of two amikacin dosing regimens in paediatric surgical patients, Ann Trop Paediatr, 1997, 17, 253-61
7. Guadalupe Vásquez-Mendoza M, et al, Efficacy and renal toxicity of one daily dose of amikacin versus conventional dosage regime, Am J Perinatol, 2007, 24, 141-6
8. Kenyon CF, et al, Amikacin pharmacokinetics and suggested dosage modifications for the preterm infant., Antimicrob Agents Chemother, 1990, 34, 265-8
9. Krivoy N, et al, Pharmacokinetic analysis of amikacin twice and single daily dosage in immunocompromised pediatric patients, Infection, 1998, 26, 396-8
10. Kotze A, et al, Once versus twice daily amikacin in neonates: prospective study on toxicity, J Paediatr Child Health, 1999, 35, 283-6
11. Langhendries JP, et al, Adaptation in neonatology of the once-daily concept of aminoglycoside administration: evaluation of a dosing chart for amikacin in an intensive care unit., Biol Neonate., 1998, 74, 351-62
12. Langhendries JP, et al, Once-a-day administration of amikacin in neonates: assessment of nephrotoxicity and ototoxicity, Dev Pharmacol Ther, 1993, 20, 220-30
13. Marik PE, et al, The pharmacokinetic of amikacin in critically ill adult and paediatric patients: comparison of once- versus twice-daily dosing regimens, J Antimicrob Chemother, 1991, 27, 81-9
14. Padovani EM, et al, Pharmacokinetics of amikacin in neonates, Dev Pharmacol Ther, 1993, 20, 167-73
15. Sherwin CM, et al, Individualised dosing of amikacin in neonates: a pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis., Eur J Clin Pharmacol, 2009, 65, 705-13
16. Tréluyer JM, et al, Nonparametric population pharmacokinetic analysis of amikacin in neonates, infants, and children, Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46, 1381-7
17. Vogelstein B, et al, The pharmacokinetics of amikacin in children., J Pediatr., 1977, 91 (2), 333-9
18. Pacifici GM. , Clinical pharmacokinetics of aminoglycosides in the neonate: a review. , Eur J Clin Pharmacol., 2009, Apr:65(4), 419-27
19. Smits A et al., Prospective Evaluation of a Model-Based Dosing Regimen for Amikacin in Preterm and Term Neonates in Clinical Practice. , Antimicrob Agents Chemother. , 2015, Oct;59(10), 6344-6351
20. Sturkenboom MGG et al, Therapeutic drug monitoring: amikacine, www.tdm-monografie.org, 16-10-2014
21. Vucicevic K et al. , Pharmacokinetic variability of amikacin after once-daily and twice-daily dosing regimen in full-term neonates. , J Pharmacol Sci., 2014, 124(2), 138-43
22. Fresenius Kabi Deutschland GmbH, SmPC Amikacin Fresenius 5 mg/ml Infusionslösung (6614021.00.00), 07/2018
23. B. Braun Melsungen AG, SmPC Amikacin B. Braun 2,5 mg/ml, 5 mg/ml Infusionslösung (74066.00.00), 03/2019
24. Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH, SmPC Amikacin Eberth 250 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (2200173.00.00), 08/2019
25. Insmed Netherlands B.V., SmPC ARIKAYCE® liposomal 590 mg Dispersion für einen Vernebler (EU/1/20/1469/001), 10/2020
26. Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. (DGP), federführende Fachgesellschaft, S3-Leitlinie: Lungenerkrankung bei Mukoviszidose, Modul 2: Diagnostik und Therapie bei der chronischen Infektion mit Pseudomonas aeruginosa, AWMF, 06/2017
27. Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie e.V. (DGPI), S2k-Leitlinie "Diagnostik, Prävention und Therapie der Tuberkulose im Kindes- und Jugendalter" (Registernummer 048 - 016), AWMF, Stand: 31.10.2017, gültig bis 06.11.2022

Änderungsverzeichnis

• 13 September 2021 08:46: Präzisierung der TDM-Angaben in den Dosierungen
• 21 Mai 2021 12:29: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Neugeborene und Kinder >1 Monat bis 18 Jahre:
Spitzenspiegel (1 h nach Gabe): 15 - 30 mg/l (bei Infektionen der Atemwege: 20 - 30 mg/l)
Talspiegel (vor nächster Gabe): <5 mg/l

Hintergrund: Die Überwachung des Talspiegels von Amikacin ist aufgrund des Risikos für Ototoxizität (irreversibel) und Nephrotoxizität (reversibel) erforderlich. Kumulative hohe Talspiegel erhöhen das Toxizitätsrisiko, wohingegen längere Dosierungsintervalle das Risiko erniedrigen. Die Wirksamkeit nimmt mit höheren Spitzenspiegeln zu.

[TDM-monografie.org]

Überdosierung

Bei Überdosierungen können nephrotoxische, ototoxische und curareartige Wirkungen (neuromuskuläre Blockade) auftreten.

Therapie:

Wenn es zu einer Überdosierung kommt oder toxische Wirkungen auftreten, muss die Amikacin-Infusion abgebrochen werden und es kann eine Peritonealdialyse oder Hämodialyse durchgeführt werden, um die Elimination von Amikacin aus dem Blut zu beschleunigen. Eine kontinuierliche arteriovenöse Hämofiltration kann ebenfalls hilfreich sein, um Amikacin, das im Blut kumuliert, zu eliminieren. Bei Neugeborenen kann eine Austauschtransfusion in Betracht gezogen werden, allerdings sollte vor der Einleitung einer solchen Maßnahme der Rat von Fachpersonal eingeholt werden. Eine neuromuskuläre Blockade mit Atemstillstand erfordert eine geeignete Behandlung einschließlich der Applikation von ionischem Calcium (z. B. als Gluconat oder Lactobionat in 10 – 20%iger Lösung). Bei Atemlähmung kann künstliche Beatmung erforderlich werden.

[Ref.]