Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Der Zeitpunkt, an dem die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten Ramiprilat ihr Maximum erreicht (T_max) beträgt 2-3 h. Außerdem gehen aus einer Untersuchung an 30 Kindern zwischen 2-16 Jahren folgende durchschnittliche kinetische Parameter hervor:

Dosierung	Cmax (ng/ml)	T1/2 (Stunden)	V/F (L/kg)	Cl/F (ml/kg/min)
0,05 mg/kg	7,2	22,65	16,34	7,49
0,2 mg/kg	33,4	9,34	9,38	11,79

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Hypertonie
  • oral
    • ≥3 Jahre bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Arterielle Hypertonie
Oral 3 Jahre bis 18 Jahre [1] [2] [3] [5] [6] [10] Initialdosis: 1,25 mg/m²/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis: Je nach Blutdruck titrieren auf max. 6 mg/m²/Tag in 1 Dosis off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Es ist nicht erforderlich, die Dosierung anzupassen.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden
Danach je nach Wirkeffekt dosieren. Die Kreatinin- und Kaliumkonzentrationen müssen innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach mindestens 1 x pro Jahr kontrolliert werden. Dies hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden
Danach je nach Wirkeffekt dosieren. Die Kreatinin- und Kaliumkonzentrationen müssen innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach mindestens 1 x pro Jahr kontrolliert werden. Dies hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Es kann keine allgemeingültige Empfehlung erteilt werden.

Klinische Konsequenzen

ACE-Hemmer senken den intraglomerulären Filtrationsdruck und reduzieren die Proteinurie. Hierdurch haben sie auf lange Sicht wahrscheinlich schützenden Charakter auf die Nierenfunktion. Aus diesem Grund wird bei reduzierter Nierenfunktion sekundär häufig die höchst mögliche verträgliche Dosis verabreicht. Bei der Initialisierung eines ACE-Hemmers kann die Serum-Kreatinin-Konzentration infolge der Abnahme des intraglomerulären Filtrationsdrucks steigen.

Bei Dialyse

Hämodialyse: 50% der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen zwei Verabreichungen: 24 Stunden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Die Sicherheit von Ramipril wurde bei 325 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 16 Jahren in zwei klinischen Studien untersucht. Während die Art und der Schweregrad der Nebenwirkungen ähnlich wie bei Erwachsenen sind, ist die Häufigkeit der folgenden Nebenwirkungen bei Kindern höher:

• Tachykardie, verstopfte Nase und Rhinitis (≥ 1/100 bis < 1/10)
• Konjunktivitis ( ≥ 1/100 bis < 1/10)
• Tremor und Urtikaria (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Das Gesamtsicherheitsprofil von Ramipril bei Kindern und Jugendlichen unterscheidet sich nicht signifikant vom Sicherheitsprofil bei Erwachsenen.^{[SmPC Delix]}

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Eosinophilie
• Anstieg des Serumkaliums, Anorexie, Appetitlosigkeit
• depressive Verstimmungen, Angst, Nervosität, Unruhe, Schlafstörungen einschließlich Somnolenz
• Kopfschmerzen, Schwindel, Vertigo, Parästhesien, Verlust des Geschmackssinns, Geschmacksstörungen
• Sehstörungen einschließlich verschwommenen Sehens
• Myokardischä mie einschließlich Angina Pectoris oder Myokardinfarkt, Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, periphere Ödeme
• Hypotonie, orthostatischer Blutdruckabfall, Synkope, Flush
• trockener Reizhusten, Bronchitis, Sinusitis, Dyspnoe, Bronchospasmus einschließlich Verschlechterung eines Asthma bronchiale, Schwellungen der Nasenschleimhaut
• Entzündungen des Magen-Darm-Traktes, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis, Anstieg der Pankreasenzyme, Angioödeme des Dünndarms, Schmerzen im Oberbauch einschließlich Gastritis, Obstipation, Mundtrockenheit
• Erhöhung von Leberenzymen und/oder konjugiertem Bilirubin
• Exanthem, insbesondere makulopapulöses, Angioödeme, Pruritus, Hyperhidrose
• Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie
• Nierenfunktionsstörungen einschließlich akuten Nierenversagens, gesteigerte Diurese, Verschlechterung einer vorbestehenden Proteinurie, Anstieg von Serumharnstoff und Serumkreatinin
• vorübergehende erektile Impotenz, verminderte Libido
• Brustschmerzen, Müdigkeit, Fieber

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Rückgang der Leukozytenzahl (einschließlich Neutropenie oder Agranulozytose) oder der Erythrozytenzahl, verringerte Hämoglobinwerte, Rückgang der Thrombozytenzahl
• Knochenmarkdepression, Panzytopenie, hämolytische Anämie
• anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen, Anstieg antinukleärer Antikörper
• zerebrale Ischämie einschließlich ischämischen Schlaganfalls und transitorischer ischämischer Attacken
• Hörstörungen, Tinnitus
• Raynaud-Syndrom
• Glossitis, Stomatitis aphthosa
• cholestatische Gelbsucht, Leberzellschäden, akutes Leberversagen, cholestatische oder zytolytische Hepatitis 
• toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Angioödem in der Vorgeschichte (hereditär, idiopathisch oder früheres Angioödem aufgrund der Einnahme von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten [AIIRAs]).
• Gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril/Valsartan
• Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt
• Signifikante beidseitige Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere
• Ramipril darf nicht bei hypotensiven oder hämodynamisch instabilen Patienten angewendet werden
• Gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m²)

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems: Es besteht das Risiko eines plötzlichen ausgeprägten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung. Eine signifikante Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die eine ärztliche Überwachung mit Kontrolle des Blutdrucks erfordert, ist z.B. bei folgenden Patienten zu erwarten:
  • Patienten mit schwerer Hypertonie,
  • Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz,
  • Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Aorten- oder Mitralklappenstenose),
  • Patienten mit einseitiger Nierenarterien-stenose und einer zweiten funktionsfähigen Niere,
  • Patienten mit manifestem oder latentem Flüssigkeits- oder Salzmangel (einschließlich Patienten unter Diuretika),
  • Patienten mit Leberzirrhose und/oder Aszites,
  • Patienten, bei denen ein größerer operativer Eingriff durchgeführt wird oder während einer Anästhesie mit Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können
• Vor Beginn der Behandlung ist es generell empfehlenswert, eine Dehydratation, Hypovolämie oder einen Salzmangel auszugleichen (bei Patienten mit Herzinsuffizienz sind diese Maßnahmen jedoch sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen).
• Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS): Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• Operationen: Es wird empfohlen, die Behandlung mit ACE-Hemmern wie Ramipril möglichst einen Tag vor einer Operation abzubrechen.
• Kontrolle der Nierenfunktion: Die Nierenfunktion sollte vor und während der Behandlung überwacht und eine Dosisanpassung, insbesondere in den ersten Behandlungswochen, entsprechend vorgenommen werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedürfen einer besonders engmaschigen Kontrolle. Insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz oder nach Nierentransplantation besteht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.
• Angioödeme: Das Risiko für das Auftreten von Angioödemen (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Beeinträchtigung der Atemwege) kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die Angioödeme verursachen können, wie z.B. mTOR-Inhibitoren, Vildagliptin oder Neprilysin-(NEP-)Inhibitoren. Bei Auftreten eines Angioödems ist die Behandlung mit Ramipril abzubrechen. Es ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Der Patient ist mindestens 12 bis 24 Stunden zu beobachten und erst nach vollständigem Rückgang der Symptome zu entlassen.
• Anaphylaktische Reaktionen während einer Hyposensibilisierung: Unter ACE-Hemmung erhöhen sich die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift und andere Allergene. Vor einer Hyposensibilisierung sollte ein vorübergehendes Absetzen von Ramipril erwogen werden.
• Überwachung der Elektrolyte: Eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums und des Serumnatriumspiegel wird empfohlen.
• Neutropenie/Agranulozytose: Zur Erkennung einer möglichen Leukopenie wird eine Kontrolle der Leukozytenwerte empfohlen. Eine häufigere Überwachung ist ratsam in der Anfangsphase der Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z.B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie) und allen Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die Veränderungen des Blutbildes verursachen können

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.

ACE-Hemmer, rein
	Captopril	C09AA01
	Enalapril Aqumeldi®, Benalapril®, Corvo®, Xanef®	C09AA02
	Lisinopril	C09AA03

Referenzen

1. Group ET et al, Strict blood-pressure control and progression of renal failure in children, N Engl J Med, 2009, Oct 22;361(17), 1639-50
2. Wuhl E, et al, Antihypertensive and antiproteinuric efficacy of ramipril in children with chronic renal failure, Kidney Int, 2004, Aug;66(2), 768-7
3. Seeman T, et al, Regression of left-ventricular hypertrophy in children and adolescents with hypertension during ramipril monotherapy., Am J Hypertens., 2007, Sep;20(9), 990-6
4. Sanofi-aventis Netherlands B.V., SmPC Tritace (RVG 13294, 13295, 13296, 13297) 21. Januar 2015, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
5. EMA, Ramipril: Public Assessment Report for paediatric studies submitted in accordance with Article 45 of Regulation (EC) No1901/2006, www.hma.eu, aufgerufen 29. September 2015
6. Lurbe E, et al, Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension, J Hypertens, 2009, Sep;27(9), 1719-42
7. Hexal, SmPC Ramipril Hexal® 1,25mg/2,5mg/5mg/7,5mg/10mg Tabletten (53329.00.00), 03/2017
8. Sanofi, SmPC Delix 2,5mg/5mg/10mg Tabletten (45696.01.00), 02/2018
9. MMI, Gelbe Liste Online., Accessed July 11, 2018
10. van den Belt SM, et al., Early Proteinuria Lowering by Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition Predicts Renal Survival in Children with CKD, J Am Soc Nephrol., 2018, 29, 2225-33

Änderungsverzeichnis