Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die folgenden kinetischen Parameter wurden bei Kindern zwischen 2-20 Jahren ermittelt [Aplenc 2011]:

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• CML in der chronischen Phase
  • oral
    • ≥1 Jahr bis <18 Jahr: zugelassen*
      
      
• Resistente/intolerante/rezidivierende CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise
  • oral
    
    • • ≥1 Jahr bis <18 Jahre: off-label

• Ph+ ALL
  • oral
    • ≥1 Jahr bis <18 Jahre: zugelassen**

^{*Ph+ CML-CP neu diagnostiziert; Ph+ CML-CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschließlich Imatinib}

^{**Ph+ ALL, neu diagnostiziert in Kombination mit Chemotherapie}

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Dosisanpassung nicht erforderlich.

Bei Dialyse

Eine generelle Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Häufig (1-10%): bei Ph+ CML in der chronischen Phase verzögerter Epiphysenschluss, Wachstumsretardierung und gelegentlich (0,1-1%) bei Ph+ ALL Osteopenie.
Ansonsten ist das Sicherheitsprofil im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen. 
^[Ref.]
Wachstumsverzögerung [Hobernicht 2011, Watanabe 2013]

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Infektionen, Pneumonie
• Myelosuppression (einschließlich Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie), Febrile Neutropenie, Lymphadenopathie, Lymphopenie
• Überempfindlichkeit (einschließlich Erythema nodosum)
• Hypothyreose
• Appetitstörungen, Hyperurikämie, Tumorlysesyndrom, Dehydratation, Hypalbuminämie, Hpercholesterinämie
• Depression, Schlaflosigkeit, Angst, Verwirrtheitszustand, Affektlabilität, verminderte Libido
• Kopfschmerz, Neuropathie (einschließlich peripherer Neuropathie), Benommenheit, Dysgeusie, Somnolenz, ZNS-Blutungen, Synkope, Tremor, Amnesie, Gleichgewichtsstörung
• Sehstörungen, trockene Augen, Beeinträchtigung des Sehvermögens, Bindehautentzündung, Photophobie, erhöhte Tränensekretion
• Tinnitus, gelegentlich Schwerhörigkeit, Vertigo
• Kongestive Herzinsuffizienz/kardiale Dysfunktion, Perikarderguss, Herzrhythmusstörungen (einschließlich Tachykardie), Palpitationen, Myokardinfarkt (auch mit tödlichem Ausgang), QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (einschließlich ventrikulärer Tachykardie), Angina pectoris, Kardiomegalie, anormale T-Welle im Elektrokardiogramm, erhöhter Troponinwert
• Blutung, Hypertonie, Flush, Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose
• Pleuraerguss, Dyspnoe, Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten, Pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchospasmus, Asthma
• Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz, Gastrointestinalblutung, Kolitis, Gastritis, Schleimhautentzündungen, Dyspepsie, abdominale Distension, Obstipation, Erkrankungen der Mundschleimhäute, Pankreatitis, Ulkus des oberen Gastrointestinaltrakts, Ösophagitis, Aszites, Analfissur, Dysphagie, gastroösophageale Refluxkrankheit
• Hepatitis, Cholezystitis, Cholestase
• Hautausschlage, Alopezie, Dermatitis (einschließlich Ekzem), Pruritus, Akne, trockene Haut, Urtikaria, Hyperhidrose, Neutrophile Dermatose, Lichtempfindlichkeit, Pigmentierungsstörung, Pannikulitis, Hautulzera, bullöse Erkrankungen, Nagelerkrankungen, palmarplantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Störung des Haarwuchses
• Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Arthralgie, Myalgie, Muskelschwäche, Muskuloskeletale Steifheit, Muskelkrämpfe, Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendonitis, Arthritis
• Niereninsuffizienz (einschließlich Nierenversagen), häufiger Harndrang, Proteinurie
• Gynäkomastie, Störung der Menstruation
• Peripheres Ödem, Fatigue, Fieber, Gesichtsödem, Asthenie, Schmerzen, Brustkorbschmerz, generalisiertes Ödem, Schüttelfrost, Unwohlsein, anderes Oberflächenödem
• Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, erhöhte Kreatinphosphokinasespiegel, erhöhter Wert der Gamma-Glutamyl-Transferase
• Kontusion

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Aplasie der roten Zelllinie
• Anaphylaktischer Schock
• Zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacken
• Herzstillstand, Vorhofflimmern/Vorhofflattern
• Embolie
• Lungenembolie, akutes Atemnotsyndrom (ARDS)
• tödliche Gastrointestinalblutung
• Steven-Johnson-Syndrom
• Abort

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Nach Therapiestart sollte das komplette Blutbild regelmäßig kontrolliert werden (alle 1-2 Wochen). Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollte ein TDM (Therapeutisches Drug Monitoring) erwogen werden.
Es wurde über eine Wachstumsverzögerung bei Kindern berichtet. Es wird daher empfohlen, das Wachstum und die Knochenentwicklung bei Kindern zu überwachen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Myelosuppression:
  • Bei erwachsenen Patienten mit CML in der fortgeschrittenen Phase oder mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib als Monotherapie behandelt werden, sollte in den ersten zwei Monaten ein komplettes Blutbild wöchentlich und anschließend einmal im Monat oder nach klinischer Indikation erstellt werden.
  • Bei erwachsenen Patienten und Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase sollte in den ersten 12 Wochen alle 2 Wochen ein komplettes Blutbild erstellt werden, danach alle 3 Monate oder nach klinischer Indikation.
  • Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt wurden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und je nach klinischer Indikation ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, soll te alle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden.
  • Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und lässt sich in der Regel durch zeitweiliges Absetzen von Dasatinib oder eine Dosisreduktion behandeln.
• Flüssigkeitsretention: Dasatinib geht mit Flüssigkeitsretention einher. Bei Patienten, die auf einen Pleuraerguss hinweisende Symptome wie Dyspnoe oder trockenen Husten entwickeln, sollte eine Thorax-Röntgenkontrolle durchgeführt werden. Pleuraergüsse vom Grad 3 oder 4 können eine Thorakozentese und Sauerstoffbehandlung erforderlich machen. Fälle von Flüssigkeitsretention wurden üblicherweise durch unterstützende Maßnahmen einschließlich Diuretika und die kurzzeitige Gabe von Steroiden behandelt.
• Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH): Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer zugrundeliegenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Bei jedem Patienten, der Symptome einer Herzerkrankung aufweist, sollte zu Behandlungsbeginn eine Echokardiographie durchgeführt werden und bei Patienten mit Risikofaktoren für eine kardiale oder pulmonale Erkrankung ist eine Echokardiographie in Erwägung zu ziehen. Patienten, die nach Behandlungsbeginn Dyspnoe und Müdigkeit entwickeln, sollten hinsichtlich häufiger Ursachen, einschließlich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. In Übereinstimmung mit den Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen sollte die Dasatinibdosis reduziert oder die Behandlung während dieser Untersuchung unterbrochen werden. Wenn keine Erklärung gefunden werden kann oder durch die Dosisreduktion oder Unterbrechung keine Besserung eintritt, sollte die Diagnose PAH in Betracht gezogen werden. Die Diagnose sollte anhand der Standardrichtlinien gestellt werden. Wenn sich PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden.
• QT-Verlängerung: Dasatinib sollte bei Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung aufgetreten ist oder auftreten kann, mit Vorsicht angewendet werden. Hierzu zählen Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Patienten mit kongenitalem long-QT-Syndrom sowie Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel  einnehmen, die zu einer QTVerlängerung führen, oder die eine kumulativ hochdosierte Anthrazyklintherapie erhalten. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Anwendung von Dasatinib korrigiert werden.
• Kardiale Nebenwirkungen: Patienten mit Risikofaktoren (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes) oder kardialen Vorerkrankungen (z. B. früherer perkutaner Eingriff am Herzen, dokumentierte Erkrankung der Herzkranzgefäße), sollten sorgfältig auf klinische Anzeichen oder Symptome einer kardialen Dysfunktion wie Brustkorbschmerz, Atemnot und Diaphorese überwacht werden. Falls sich derartige klinische Anzeichen oder Symptome entwickeln, wird den Ärzten empfohlen, die Anwendung von Dasatinib zu unterbrechen und die Notwendigkeit einer alternativen CML-spezifischen Behandlung zu erwägen. Nach Abklingen der Nebenwirkungen sollte vor der Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib eine funktionelle Beurteilung erfolgen. Die Behandlung mit Dasatinib kann bei leichten/mäßigen Nebenwirkungen (≤ Grad 2) mit der ursprünglichen Dosis und bei schweren Nebenwirkungen (≥ Grad 3) mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.
• Thrombotische Mikroangiopathie (TMA): Wenn bei einem Patienten, der Dasatinib erhält, Labor- oder klinische Befunde auftreten, welche mit einer TMA in Verbindung stehen, sollte die Behandlung mit Dasatinib abgebrochen werden und die TMA einschließlich der ADAMTS13-Aktivität und anti-ADAMTS13-Antikörper sorgfältig überprüft werden. Wenn anti-ADAMTS13-Antikörper in Verbindung mit einer niedrigen ADAMTS13-Aktivität erhöht sind, sollte die Behandlung mit Dasatinib nicht fortgesetzt werden.
• Hepatitis-B-Reaktivierung: Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Dasatinib behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Referenzen

1. Aplenc R et al. , Pediatric phase I trial and pharmacokinetic study of dasatinib: a report from the children's oncology group phase I consortium., J Clin Oncol. , 2011 , Mar 1;29(7), 839-44
2. Matloub J et al, A Phase II Study of Dasatinib Therapy in Children and Adolescents with Ph+ Leukemia with Resistance or Intolerance to Imatinib. Clinical Trial Protocol CA180226. , www.skion.nl
3. Zwaan CM et al. , Dasatinib in children and adolescents with relapsed or refractory leukemia: results of the CA180-018 phase I dose-escalation study of the Innovative Therapies for Children with Cancer Consortium., J Clin Oncol. , 2013, Jul 1;31(19), 2460-8
4. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. , EPAR-product information Sprycel (6-8-2015) Rev41, 17-06-2022, www.ema.europa.eu
5. Hobernicht SL et al. , Acquired growth hormone deficiency in a girl with chronic myelogenous leukemia treated with tyrosine kinase inhibitor therapy., Pediatr Blood Cancer., 2011 , Apr;56(4), 671-3
6. Watanabe A et al. , Prophylactic post-transplant dasatinib administration in a pediatric patient with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia., Pediatr Int., 2013 , Jun;55(3), e56-8
7. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, SmPC, Sprycel® Filmtabletten 20/50/70/80/100/140 mg (EU/1/06/363/004), 06/2022
8. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, SmPC, Sprycel® 10 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (EU/1/06/363/016), 06/2022
9. Mylan Germany GmbH, SmPC, Dasatinib Mylan 20/50/70/80/100/140 mg Filmtabletten (2202938.00.00), 12/2019
10. Zentiva Pharma GmbH, SmPC, Dasatinib Zentiva 20/50/70/80/100/140 mg Filmtabletten (2202932.00.00), 12/2019

Änderungsverzeichnis

• 17 August 2020 17:08: Neue Monographie