Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Systemisch:

Tobramycin wird nicht verstoffwechselt und ausschließlich renal eliminiert, in Abhängigkeit von der GFR.
Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Neugeborenen (insbesondere Frühgeborenen) verlängert. Aufgrund des größeren Verteilungsvolumens und der geringeren Clearance von Tobramycin in dieser Altersgruppe. Die durchschnittlichen Halbwertszeiten für die verschiedenen Altersklassen sind Folgende:

• Neugeborene <1 Woche, <2 kg: 8-11 h
• Neugeborene <1 Wochen, >2 kg: 5-6 h
• Neugeborene 1-4 Wochen, >2 kg: 4 h
• Kinder ab 6 Wochen: 1,5-3 h

Weitere pharmakokinetische Parameter [Pacifici GM (2009)]:

Gestationsalter (Wochen)	n	Körpergewicht (g)	Dosis	Cl (ml/min/kg)	Vd (l/kg)
28±2	8	805±105	2.5 mg/kg/18 h oder 3 mg/kg/Tag	0.69±0.10	0.59±0.01
29-31	6	1000-1300	2.5 mg/kg/12 h oder 18 h	0.72-1.19	0.74-0.94
k.A.	8	3470±380	5 mg/kg (intramuskulär)	4.9±2.5 ml/min	0.49±2.5

ECMO: Die Pharmakokinetik von Gentamicin bei Neugeborenen bei ECMO (extrakorporale Membranoxygenierung) ist umfassend untersucht [Buck 2003, Moffett 2018]. Nur eine Studie untersucht Tobramycin bei ECMO in einem Tiermodell [Moller 1992]. Das Vd ist erhöht (von 0,3 l/kg auf 0,5 l/kg) und die Halbwertszeit t_1/2 verlängert (von 1,8 h auf 2,7 h). Diese Ergebnisse stimmen mit den Daten von Gentamicin überein.

Inhalativ:

Aus der Studie von Geller et al. an Kindern über 6 Jahren geht hervor, dass die Serumkonzentration 1 Stunde nach der Inhalation einer Einzeldosis von 300 mg ca. 0,95 microg./ml beträgt. Nach 20 Wochen Therapie betrug die mediane Serumkonzentration von Tobramycin 1 Stunde nach der Verabreichung 1,05 microg/ml. Die Bioverfügbarkeit betrug ca. 11,7 %.

Bei Kindern <6 Jahre betrug die Serumkonzentration 1 Stunde nach der Inhalation von 300 mg Tobramycin ca. 0,6 microg./ml [Rosenfeld et al.].

Elimination: Systemisch resorbiertes Tobramycin wird über den Urin eliminiert, nicht-resorbiertes Tobramycin wahrscheinlich mit dem Sputum ausgehustet.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Sepsis und schwere Infektionen
  • intravenös
    • ≥0 bis ≤1 Woche (postnatales Alter): off-label
    • >1 Woche bis <18 Jahre: zugelassen

• Infektionen bei cystischer Fibrose
  • intravenös
    
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen (>7,5 mg/kg/Tag: off-label)
      
  • inhalativ
    • ≥6 Monate bis <6 Jahre: off-label
    • ≥6 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
      

• Pulmonale Pseudomonas-Infektionen bei Patienten ohne Mukoviszidose
  • inhalativ
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Sepsis und schwere Infektionen

Intravenös Frühgeborene Postnatales Alter 0 Tage bis 7 Tage [3] [7] [14] Schwangerschaftsdauer <32 Wochen: 4 mg/kg/48 h in 1 Dosis Schwangerschaftsdauer 32-37 Wochen: 4 mg/kg/36 h in 1 Dosis Die intravenöse Gabe sollte als Kurzinfusion (über 20 - 60 Minuten) verabreicht werden. Die Dosis sollte in Abhängigkeit von der Serumkonzentration angepasst werden. off-label Frühgeborene Postnatales Alter 1 Woche bis 4 Wochen [3] [7] [14] 4 mg/kg/Tag in 1 Dosis Die intravenöse Gabe sollte als Kurzinfusion (über 20-60 Minuten) verabreicht werden. Die Dosis sollte in Abhängigkeit von der Serumkonzentration angepasst werden. Neugeborene [3] [7] [14] 4 mg/kg/Tag in 1 Dosis Die intravenöse Gabe sollte als Kurzinfusion (über 20-60 Minuten) verabreicht werden. Die Dosis sollte in Abhängigkeit von der Serumkonzentration angepasst werden. 1 Monat bis 18 Jahre [11] 5 - 7 mg/kg/Tag in 1 Dosis Die intravenöse Gabe sollte als Kurzinfusion (über 20-60 Minuten) verabreicht werden. Die Dosis sollte in Abhängigkeit von der Serumkonzentration angepasst werden.

Infektionen bei cystischer Fibrose

Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [2] [4] [5] [6] [8] [9] [10] 10 - 15 mg/kg/Tag in 1 Dosis Die intravenöse Gabe sollte als Kurzinfusion (über 20-60 Minuten) verabreicht werden. Die Dosis sollte in Abhängigkeit von der Serumkonzentration angepasst werden. Inhalativ Lösung für einen Vernebler 6 Monate bis 18 Jahre [23] [24] [27] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [43] 1 Ampulle Vernebler-Lösung (TOBI, Bramitob: 300 mg/Ampulle; Vantobra: 170 mg/Ampulle) 2 x täglich Behandlungsdauer: Es sollte ein Zyklus befolgt werden, der 28 Tage Tobramycin-Inhalationsbehandlung und 28 Tage ohne Tobramycin-Inhalationsbehandlung umfasst. Nach dem ersten Zyklus sollte eine Sputumkultur zur Kontrolle, ob die Eradikationstherapie erfolgreich war, angelegt werden. Falls nicht, Zyklus wiederholen. Anwendungshinweis: Das Intervall zwischen 2 Dosen sollte 12 h und darf nicht weniger als 6 h betragen. Bei mehreren respiratorischen Behandlungen sind diese in folgender Reihenfolge durchzuführen: Bronchodilatator, Mukolytikum, Sputum-Expektoration, andere Inhalativa und zuletzt Tobramycin-Verneblerlösung oder Inhalationspulver. <6 Jahre: off-label Inhalationspulver 6 Jahre bis 18 Jahre [28] (Nur bei chronischen Infektionen) 224 mg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Es sollte ein Zyklus befolgt werden, der 28 Tage Tobramycin-Inhalationsbehandlung und 28 Tage ohne Tobramycin-Inhalationsbehandlung umfasst. Nach dem ersten Zyklus sollte eine Sputumkultur zur Kontrolle, ob die Eradikationstherapie erfolgreich war, angelegt werden. Falls nicht, Zyklus wiederholen. Anwendungshinweis: Das Intervall zwischen 2 Dosen sollte 12 h und darf nicht weniger als 6 h betragen. Bei mehreren respiratorischen Behandlungen sind diese in folgender Reihenfolge durchzuführen: Bronchodilatator, Mukolytikum, Sputum-Expektoration, andere Inhalativa und zuletzt Tobramycin-Verneblerlösung oder Inhalationspulver.

Pulmonale Pseudomonas-Infektionen bei Patienten ohne cystische Fibrose
Inhalativ 1 Monat bis 18 Jahre [25] [26] Aufgrund mangelnder Evidenz kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Es gibt Hinweise, dass vernebeltes Tobramycin (2 x täglich 80 - 300 mg) bei Nicht-CF Patienten zu einer höheren systemischen Resorption und Nierenfunktionsstörungen führt. Eine frühzeitige Bestimmung der Blutspiegel ist empfohlen. off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Keine Anpassung der Initialdosis, dann Dosisreduktion je nach Serumkonzentration (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen)

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Keine Anpassung der Initialdosis, dann Dosisreduktion je nach Serumkonzentration (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen)

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Keine Anpassung der Initialdosis, dann Dosisreduktion je nach Serumkonzentration (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen)

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Intravenös:

• Nephro- und Ototoxizität
• Schwindel
• Muskelschwäche oder Unterdrückung der Atmung durch eine neuromuskuläre Blockade
• Kopfschmerzen
• Übelkeit, Erbrechen

Inhalativ:

Stimmungsschwankungen, Heiserkeit, Tinnitus, Bronchospasmen, gesteigerter Husten, erhöhte Sputummenge, Sputumverfärbung, Dyspnoe, Pharyngitis. Nephrotoxizität und Ototoxizität (Verlust hoher Töne), insbesondere bei Kleinkindern [Guy 2010].

Die Inhalation von Kapseln ist häufiger mit Husten verbunden als die Inhalation der Lösung, insbesondere bei Kindern unter 13 Jahren. Husten war nicht mit Bronchospasmus assoziiert [SmPC].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Häufig (1-10 %): Eosinophilie, cochleäre und vestibuläre Störungen (bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion), Thrombophlebitis, eingeschränkte Nierenfunktion (bei Patienten mit Niereninsuffizienz), Schmerzen und Lokalreaktionen an der Injektionsstelle, Anstieg von Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)

Gelegentlich (0,1-1 %): Leukopenie, Anämie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Kopfschmerzen, cochleäre und vestibuläre Störungen (bei Patienten mit normaler Nierenfunktion), Übelkeit, Erbrechen, eingeschränkte Nierenfunktion (bei Patienten mit normaler Nierenfunktion), Anstieg von alkalischer Phosphatase, Laktat-Dehydrogenase und Serumbilirubin; Stimmveränderungen, Husten, Dyspnoe, Giemen, Pharyngitis

Selten (0,01-0,1 %): Überempfindlichkeitsreaktionen, Anorexie, Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit, Schwindel, Durchfall, Geschmacksstörungen, Fieber, Lethargie, Asthenie, Schmerzen; Abnahme von Calcium, Magnesium, Natrium und Kalium im Serum; vermehrte Sputumproduktion, Haemoptysis, Laryngitis, Aphonie, Bronchospasmus, Brustkorbbeschwerden, Brustschmerzen, Lungenerkrankung, produktiver Husten, Nasenbluten, Rhinitis, Asthma, Mundulzeration, Lungenfunktion erniedrigt

Sehr selten (<0,01 %): orale Candidiasis, Pilzinfektionen, Lymphadenopathie, schwere Verlaufsformen von Überempfindlichkeitsreaktionen, Parästhesien, Hautkribbeln, Muskelzucken, Krampfanfälle, Somnolenz, Ohrenschmerzen, Bauchschmerzen, neuromuskuläre Blockade, Rückenschmerzen, akutes Nierenversagen, Unwohlsein

Häufigkeit nicht bekannt: Superinfektion mit Tobramycin-resistenten Keimen, Infektionen der Atemwege, pseudomembranöse Kolitis, Pseudo-Bartter-Syndrom, Benommenheit, Otitis media, Myalgie, veränderte Sputumfarbe, Nasenpolypen

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen Tobramycin, andere Aminoglykoside, Natriummetabisulfit oder einen der sonstigen Bestandteile
• Myasthenia gravis
• Bronchialasthmatiker mit Sulfit-Überempfindlichkeit

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei intravenöser Anwendung:

Die Dosierung sollte mithilfe der gemessenen Serumkonzentrationen bestimmt werden. Zur Bestimmung der Dosis werden zwei Spiegel abgenommen: siehe Abschnitt Therapeutisches Drug Monitoring (TDM). Bei Hämodialyse wird empfohlen, sofern praktikabel, einen Spitzen-Spiegel vor und nach der Dialyse abzunehmen, um die Clearance während der Dialyse zu bestimmen.
Zu kontrollierende Spiegel:
- wöchentlich bei gleichbleibender Nierenfunktion
- mindestens 2 x wöchentlich bei variierender Nierenfunktion, Intensivpatienten, septischen Patienten, Dialysepatienten und Neugeborenen.

Vorsicht bei pädiatrischen Patienten während einer ECMO-Therapie: Die Pharmakokinetik von Aminoglykosiden kann verändert sein [Moller 1992, Buck 2003, Moffett 2018].

Die übliche Behandlungsdauer beträgt 7 bis 10 Tage. Bei persistierenden und komplizierten Infektionen kann eine längere Behandlung erforderlich sein. Aufgrund der nephrotoxischen und ototoxischen Wirkungen sollten die Nieren-, Hör- und Vestibularfunktionen sorgfältig kontrolliert werden. Im Allgemeinen ist die Nephrotoxizität bei einmal täglicher Gabe geringer als bei mehreren Dosen pro Tag. Die Nephrotoxizität äußert sich in einer Schädigung der proximalen Tubuli. Treten diesbezügliche Symptome auf, ist die Dosis anzupassen oder die Behandlung zu beenden. Bei Nierenfunktionsstörungen sollten bei der Dosierung gemäß Creatinin-Clearance auch die gelegentlich schlechte Korrelation zwischen Elimination und Creatinin-Clearance berücksichtigt werden.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Störungen der neuromuskulären Erregungsübertragung oder bei der Komedikation von Anästhetika und/oder neuromuskulärer Blockade.

Ein Monitoring von Calcium, Magnesium und Natrium im Serum sollte zudem durchgeführt werden.

Bei inhalativer Anwendung:

Vorsicht ist geboten bei Patienten, bei denen Nieren-, Gehör-, Gleichgewichts- oder neuromuskuläre Transmissionsstörungen oder schwere aktive Hämoptysis bekannt sind oder ein diesbezüglicher Verdacht besteht. Bei Inhalation wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn und jeweils nach 6 vollständigen Zyklen die Nierenfunktion zu kontrollieren. Wenn Tinnitus auftritt und/oder bei Patienten aufgrund einer früheren, langen systemischen Aminoglykosid-Behandlung ein bekanntes Risiko besteht, muss eine auditive Untersuchung erwogen werden.
Anzeichen von Bronchospasmen können auf eine allergische Reaktion hinweisen. Besteht der Verdacht einer allergischen Reaktion, ist die Behandlung mit Tobramycin zu beenden. Gelegentlich kann die Verabreichung von Bronchodilatatoren vor der Tobramycin-Inhalation Beschwerden durch Bronchospasmen lindern.

Die zugelassenen Vernebler/Inhalatoren sind aus den entsprechenden Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Ataluren	Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ataluren und Aminoglykosid-Antiobiotika i.v. kann eine verstärkte Nephrotoxizität auftreten.	Kombination vermeiden. Ataluren kann 2 Tage nach Ende der Aminoglykosid-Behandlung wieder angewandt werden.
Nephro- oder ototoxische Arzneimittel z.B. Amphotericin B, Vancomycin Schleifendiuretika (Furosemid, Torasemid)	erhöhtes Risiko einer Nephrotoxizität und Ototoxizität	Kombination vermeiden. Sorgfältige Überwachung der Hör- und Gleichgewichtsfunktionen sowie der Nierenfunktion.
Muskelrelaxantien	Verstärkung der neuromuskulären Blockade - Gefahr der peripheren Atemlähmung	Die Injektion von Calciumchlorid kann die Aminoglykosid-bedingte neuromuskuläre Blockade aufheben.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Andere Aminoglykoside
	Amikacin Arikayce®	J01GB06
	Gentamicin Refobacin®	J01GB03

Referenzen

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Änderungsverzeichnis

• 04 April 2023 15:33: Überprüfung und Aktualisierung. Gemäß SmPC max. Behandlungsdauer in den Dosierungsempfehlungen entfernt (zuvor: max. 10 Tage) und Monitoring der Nieren-, Hör- und Vestibularfunktion bei einer Behandlungsdauer länger als 10 Tage in Warnhinweise bei Kindern hinzugefügt.
• 30 November 2020 15:19: Aufgrund desselben ATC-Codes wurden die Monographien Tobramycin - intravenös und Tobramycin - inhalativ zu einer Monographie zusammengefasst.
• 30 November 2020 15:19: Neue Monographie