Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Auf der Grundlage begrenzter Daten sind die pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax und Halbwertszeit) von Ketoconazol für Dosierungen von 5 bis 10 mg/kg/Tag, ungefähr täglichen Dosierungen von 200-800 mg entsprechend, bei pädiatrischen wie erwachsenen Patienten ähnlich.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Endogenes Cushing-Syndrom
  • oral
    
    • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Zwar liegen nur in begrenztem Umfang Daten vor, jedoch unterscheidet sich die Pharmakokinetik von Ketoconazol für Patienten mit Niereninsuffizienz nicht signifikant von der gesunder Patienten. Daher besteht für diese Patientengruppe keine Empfehlung hinsichtlich einer spezifischen Dosisanpassung [SmPC].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Hepatotoxizität tritt bei Jugendlichen möglicherweise häufiger auf als bei Erwachsenen. Von 24 in der Literatur genannten mit Ketoconazol behandelten pädiatrischen Patienten entwickelten zwei eine schwerwiegende Hepatotoxizität. [EPAR Ketoconazole HRA 200 mg tablets]

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Leberwerte anormal, Leberenzymzunahme

Häufig (1-10 %): Nebennierenrindeninsuffizienz, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Pruritus, Ausschlag

Gelegentlich (0,1-1 %): Thrombozytopenie, allergische Zustände (anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktion, anaphylaktische Reaktion und Angioödem), Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Urtikaria, Alopezie, Asthenie, Abnahme der Thrombozytenzahl

Selten (0,01-0,1 %): schwerwiegende Hepatotoxizität einschließlich Ikterus, Hepatitis, hepatischer Nekrose, Leberzirrhose, Leberversagen einschließlich Fällen mit Notwendigkeit einer Transplantation oder tödlichem Ausgang

Sehr selten (<0,01 %): Pyrexie

Häufigkeit nicht bekannt: Alkoholunverträglichkeit, Anorexie, gesteigerter Appetit, Schlaflosigkeit, Nervosität, erhöhter Schädelinnendruck (Papillenödem, Schwellung der Fontanelle), Parästhesie, Photophobie, Epistaxis, Dyspepsie, Flatulenz, Verfärbung der Zunge, Mundtrockenheit, Dysgeusie, Photosensibilität, Erythema multiforme, Dermatitis, Erythem, Xerodermie, Myalgie, Arthralgie, Menstruationsstörungen, Azoospermie, Erektionsstörungen, Gynäkomastie, peripheres Ödem, Unwohlsein, Hitzewallungen, vorübergehende Abnahme von Testosteronkonzentrationen

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Ein intensives Monitoring der Leberfunktion ist erforderlich. Hepatotoxizität tritt bei Jugendlichen eventuell häufiger auf (basierend auf begrenzter verfügbarer Evidenz n=24). [EPAR Ketoconazole HRA 200 mg tablets]

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Beachte: Rote-Hand-Brief vom 10.11.2020 (Rote-Hand-Brief zu Ketoconazol HRA® (Ketoconazol): Risiko von Hepatotoxizität): Informationen über das Risiko von Hepatotoxizität des ketoconazolhaltigen Arzneimittels zur Behandlung des endogenen Cushing-Syndroms und die vor und während der Behandlung durchzuführenden Maßnahmen.

Wechselwirkungen

• Alkohol: Ketoconazol kann den toxischen v.a. hepatotoxischen Effekt von Alkohol verstärken, Patienten, die Ketoconazol einnehmen sollten keinen Alkohol zu sich nehmen.
• Antacida: können die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol vermindern, Ketoconazol sollte mindestens 2 Stunden vor der Einnahme von Antazida eingenommen werden
• CYP3A4-Induktoren: können die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol signifikant verringern, von der gemeinsamen Anwendung wird abgeraten
  • u.a. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid, Nevirapin, Mitotan und Phenytoin
• CYP3A4-Inhibitoren: können die Bioverfügbarkeit von Ketoconazol erhöhen, bei der gemeinsamen Anwendung ist Vorsicht geboten und der Patient intensiv hinsichtlich Symptomen einer Nebennierenrindeninsuffizienz zu überwachen
  • u.a. Virostatika (Ritonavir)
• Ketoconazol ist selbst ein starker CYP3A4-Inhibitor und hemmt so die Biotransformation von Arzneimtteln, die über dieses Enzym metabolisiert werden
  • Analgetische Opioide: Methadon, Buprenorphin, Alfentanil, Fentanyl, Oxycodon
  • Immunsuppressiva: Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus, Ciclosporin
  • Statine: die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert aufgrund eines erhöhten Risikos von Skelettmuskel-Toxizität einschließlich Rhabdomyolyse
    • Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin
  • Acalabrutinib: die Serumkonzentration von Acalabrutinib kann durch Ketoconazol erhöht werden
  • Trastuzumab-Emtansine
  • Benzodiazepine: Alprazolam, Clonazepam, Flunitrazepam, Midazolam, Triazolam
  • Aprepitant
  • Alitretinoin: bei gemeinsamer Anwendung kann die Dosis auf 10 mg reduziert werden, auf mögliche unerwünschte Effekt sollte vermehrt geachtet werden ^[Ref.]
• Arzneimittel, die das QTc-Intervall verlängern:
  • Antiarrhythmika: Kontraindiziert aufgrund Risikos schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse
    • Disopyramid
    • Chinidin
    • Dronedaron
  • Antineoplastika: die gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen
    
    • Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Nilotinib, Erlotinib, Dabrafenib, Cabozantini, Crozitinib
  • Domperidon
  • Salmeterol
• Antikoagulanzien und Thrombozyten-Aggregationshemmer:
  
  • Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban, Edoxaban: die AUC wird durch Ketoconazol erhöht, die gemeinsame Anwendung wird aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos nicht empfohlen
• Digoxin: eine sorgfältige Überwachung der Digoxin-Plasmakonzentration wird empfohlen, da es zu einem Anstieg dieser kommen kann
• Antidiabetika: die AUC wird durch Ketoconazol erhöht, eine Überwachung und möglicherweise eine Dosisanpassung werden empfohlen
  • Repaglinid, Saxagliptin, Tolbutamid
• Telithromycin, Clarithromycin: gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen, bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion besteht ein hohes Risiko für eine QT-Intervallverlängerung und schwerwiegenden unerwünschten Leberreaktionen
• Ergotalkaloide (Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergometrin, Methylergonovin): die gemeinsame Anwendung ist kontraindiziert aufgrund des erhöhten Risikos eines Ergotismus und anderer schwerwiegender unerwünschter vasospastischer Ereignisse

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Referenzen

1. LABORATOIRE HRA PHARMA, Ketoconazole HRA : EPAR - Product information (EU/1/14/965/001), last updated: 07/06/2021 , www.ema.europa.eu
2. Uptodate: UpToDate®, Pediatric Drug information: Ketoconazole Topic 16004 Version 217.0, accessed 03/19
3. HRA Pharma Rare Diseases, SmPC KETOCONAZOLE HRA® 200 mg Tabletten (EU/1/14/965/001), 01/2021

Änderungsverzeichnis

• 07 Mai 2024 10:44: Überprüfung und Aktualisierung