Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Studie von Antwi et al. (2017) zeigt, dass Tmax und AUC0-8 von Pyrazinamid bei einer Co-Infektion mit HIV signifikant niedriger sind, während die Clearance bei diesen Kindern signifikant höher ist.

Folgende kinetische Parameter wurden ermittelt [Arya et al., Gupta et al., McIlleron et al., Roy et al., Thee et al. und Zhu et al.]:

Cmax (einmalig 30 mg/kg)	37,7 -43,4 µg/ml
T½	3,5-10,9 Stunden
Tmax	0,75-3 Stunden
Cl	0,06-0,13 l/kg/h
Vd	0,67-0,9 l/kg

 

Erwachsene:

Cmax: 33 μg/ml (nach Gabe von 1,5 g PZA) bzw. 65 μg/ml (nach Gabe von 3 g PZA)
T½: 9-10 h (bei normaler Nierenfunktion), ca. 26 h (bei chronischer Niereninsuffizienz)
Tmax: 1-3 h
minimale Hemmkonzentration von PZA: 6,25 μg/ml und 50 μg/ml (bei einem pH-Wert von 5,5)

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Tuberkulose (in Kombination mit anderen Tuberkulosemitteln)
  • oral
    • ≥1 Monat bis <3 Monate: off-label
    • ≥3 Monate bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

DZK (Deutsche Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose) Behandlungshilfe Dosierungsrechner Kinder

Dosierungsempfehlungen

Tuberkulose (in Kombination mit anderen Tuberkulosemitteln)
Oral 1 Monat bis 18 Jahre und < 25 kg [4] [6] [7] [8] [9] [10] [15] 30 - 40 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 2 g/Tag. <3 Monate: off-label 1 Monat bis 18 Jahre und ≥ 25 kg [4] [6] [7] [8] [9] [10] [15] 25 - 30 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 2 g/Tag.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

100 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 48 Stunden

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Hepatotoxizität und Anstieg der Transaminasewerte, Anstieg der Harnsäurekonzentration, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hautanomalien, Arthralgie, Fieber und Anämie.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Hyperurikämie

• Appetitlosigkeit, Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Sodbrennen, Krämpfe im Unterbauch, Gewichtsabnahme

• Serumtransaminasen erhöht, Leberfunktionsstörungen

• Photosensibilisierung 

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Störungen des blutbildenden Systems, sideroblastische Anämie, Thrombozytopenie

• Schwere Hepatotoxizität

• Erythema multiforme
• Tubulointerstitielle Nephritis

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• vorhandene schwere Leberfunktionsstörungen (Child Pugh C), bei akuten Lebererkrankungen (z.B. Hepatitis) sowie bis zu 6 Monate nach überstandener Hepatitis
• Porphyrie

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Vorsicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Eine regelmäßige klinische Kontrolle der Leberfunktion und des Harnsäurespiegels wird empfohlen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Bei herabgesetzter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) sollte Pyrazinamid 3× wöchentlich angewendet werden. Da es bei der Gabe von Pyrazinamid bei Dialysepatienten zu einer Akkumulation des Wirkstoffs kommen kann, müssen ggf. Blutspiegelkontrollen erfolgen.
• Es kann während der Therapie mit Pyrazinamid zu Schwierigkeiten bei der Insulineinstellung von Diabetikern kommen, da die Serum-Blutzuckerwerte unter PZA sehr instabil sein können.
• Die Hemmung der tubulären Harnsäureausscheidung durch Pyrazinamid kann während der Therapie zu einer Hyperurikämie führen. Diese kann in seltenen Fällen, insbesondere bei entsprechend anfälligen Patienten, zu Arthralgien führen. Deshalb sollte die Harnsäurekonzentration im Blut regelmäßig (alle 3 – 4 Wochen) bestimmt werden. Bei sehr hohen Harnsäurewerten im Blut kann eine Behandlung mit Urikosurika, z. B. Benzbromaron, notwendig werden. Unter Pyrazinamid-Therapie kann eine Photosensibilisierung auftreten. Patienten unter Pyrazinamid-Therapie sollten sich deshalb nicht starker Sonneneinwirkung aussetzen.
• Vor und während der Behandlung sind regelmäßig ca. alle 3 – 4 Wochen Leber- und Nierenfunktionsprüfungen durchzuführen. Kommt es während der Behandlung zu einer Zunahme der Transaminasenwerte >100 U/l oder Bilirubinkonzentration >2fach oberer Normwert sollte die Therapie mit Pyrazinamid unterbrochen bzw. abgebrochen werden.
• Als Folge von Leberparenchymschäden, die unter einer Pyrazinamid-Therapie auftreten können, besteht aufgrund einer verminderten Synthese von Gerinnungsfaktoren die Möglichkeit einer Verlängerung der Blutgerinnungszeit. Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten möglicher Prodromalzeichen einer hepatotoxischen Wirkung (z. B. Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen) unverzüglich den Arzt zu konsultieren.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Zidovudin	Erniedrigte Plasmakonzentration von Pyrazinamid möglich	Wirksamkeit und ggf. die Plasmakonzentration von Pyrazinamid kontrollieren
Cilosporin	Erniedrigte Plasmakonzentration von Ciclosporin möglich, Risiko für Myopathie erhöht	Ciclosporin-Konzentration überwachen, ggf. Dosis erhöhen, auf Myopathie achten.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN

MITTEL ZUR BEHANDLUNG DER TUBERKULOSE

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Antibiotika
	Rifabutin Mycobutin®	J04AB04
	Rifampicin Eremfat®	J04AB02

Hydrazide
	Isoniazid Isozid®	J04AC01

Andere Mittel zur Behandlung der Tuberkulose
	Bedaquilin Sirturo®	J04AK05
	Delamanid Deltyba®	J04AK06
	Ethambutol EMB Fatol®	J04AK02

Referenzen

1. Blumberg HM, et al, American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis, Am J Respir Crit Care Med, 2003;, 167, 603-662
2. Gupta P, et al, Pyrazinamide blood concentrations in children suffering from tuberculosis: a comparative study at two doses, Br J Clin Pharmacol, 2008, 65, 423-7
3. Roy V, et al, Pharmacokinetics of pyrazinamide in children suffering from pulmonary tuberculosis, Int J Tuberc Lung Dis, 1999, 3, 133-7
4. Starke JR, et al, Management of mycobacterial infection and disease in children, Pediatr Infect Dis J., 1995, 14, 455-69
5. Zhu M, et al, Population pharmacokinetic modeling of pyrazinamide in children and adults with tuberculosis, Pharmacotherapy, 2002, 22, 686-95
6. Bayhan GI et al. , Pulmonary tuberculosis in infants less than one year old: implications for early diagnosis., Tuberk Toraks., 2011, 59(1), 36-42
7. Thee S et al. , Pharmacokinetics of isoniazid, rifampin, and pyrazinamide in children younger than two years of age with tuberculosis: evidence for implementation of revised World Health Organization recommendations., Antimicrob Agents Chemother., 2011 , Dec;55(12), 5560-7
8. Mukherjee A et al. , Pharmacokinetics of isoniazid, rifampicin, pyrazinamide and ethambutol in Indian children., BMC Infect Dis. , 2015, Mar 14;15, 126
9. Nahid P et al. , Official American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis. , Clin Infect Dis. , 2016 , Oct 1;63(7), e147-95
10. Donald PR et al. , Pyrazinamide pharmacokinetics and efficacy in adults and children. , Tuberculosis (Edinb). , 2012 , Jan;92(1), 1-8
11. Roy V et al. , Blood levels of pyrazinamide in children at doses administered under the Revised National Tuberculosis Control Program. , Indian Pediatr. , 2012, Sep;49(9), 721-5
12. Arya DS et al. , Pharmacokinetics of pyrazinamide in children with primary progressive disease of lungs. , Indian J Med Res. , 2008 , Nov;128(5), 611-5
13. McIlleron H et al. , Plasma concentrations of pyrazinamide in young children with tuberculosis. , Pediatr Infect Dis , 2011, 30, 262e5
14. Thee S et al. , Pyrazinamide serum levels in childhood tuberculosis. , Int J Tuberc Lung Dis, 2008, 12, 1099e101
15. WHO. , Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. 2nd edition. , www.who.int, 2014
16. KNCV Tuberculosefonds. , Richtlijn Behandeling Latente Tuberculose Infectie (LTBI). [Leitlinie Behandlung der latenten Tuberkuloseinfektion ], www.nvalt.nl, Juni 2006
17. Antwi S et al., Pharmacokinetics of the First-Line Antituberculosis Drugs in Ghanaian Children with Tuberculosis with or without HIV Coinfection, Antimicrob Agents Chemother., 2017, Jan 24;61(2)
18. AWMF, S2k-Leitlinie zur Diagnostik, Prävention und Therapie der Tuberkulose im Kindes- und Jugendalter, https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/048-016l_S2k_Tuberkulose-Kindesr-Jugendliche-Diagnostik-Praevention-Therapie_2018-02.pdf
19. Mibe, SmPC Pyrazinamid 500 mg JENAPHARM® Tabletten (3000321.00.00), 04/2018
20. Riemser, SmPC PYRAFAT® 500 mg, Filmtabletten (7079.00.00), 11/2018

Änderungsverzeichnis

• 25 September 2020 15:38: Indikation der latenten Tuberkuloseinfektion (Chemoprävention) wurde entfernt, da die "S2k-Leitlinie zur Diagnostik, Prävention und Therapie der Tuberkulose im Kindes- und Jugendalter" der AWMF keine Chemoprophylaxe durch Pyrazinamid vorsieht.
• 01 September 2020 17:23: Aktualisierung

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung

• Symptome:
  • Spezifische Symptome einer Pyrazinamid-Intoxikation sind nicht bekannt.
  • Es gibt Berichte über akute Leberschädigungen und Hyperurikämien.
  • Zudem können die bekannten Nebenwirkungen in verstärkter Form auftreten.
• Therapie:
  • Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Maßnahmen einschließlich Magenspülung angezeigt.
  • Ein spezifisches Antidot existiert nicht.
  • Pyrazinamid und seine Metaboliten sind hämodialysierbar.

^[Ref.]