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Gentamicin ist ein parenterales Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside. Der Wirkungsmechanismus von Gentamicin beruht auf einer Störung der Proteinbiosynthese am bakteriellen Ribosom durch Interaktion mit der rRNS und nachfolgender Hemmung der Translation. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.
Resistenzmechanismen
Enzymatische Inaktivierung: Die enzymatische Modifikationen der Aminoglykosidmoleküle ist der häufigste Resistenzmechanismus. Hierfür sind Acetyltransferasen, Phosphotransferasen oder Nukleotidyltransferasen verantwortlich, die zumeist plasmidkodiert sind.
Verminderte Penetration und aktiver Efflux: Diese Resistenzmechanismen finden sich vor allem bei Pseudomonas aeruginosa.
Veränderung der Zielstruktur: Modifikationen innerhalb der Ribosomen kommen als Ursache einer Resistenz vor. Diese entstehen entweder durch Mutation oder die Bildung von Methyltransferasen.
Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Gentamicin mit anderen Aminoglykosidantibiotika.
Pharmakokinetik bei Kindern
Früh- und Neugeborene
Die Werte T1/2, Cl und Vd sind bei Neugeborenen sehr variabel. [Pacifici et al. 2009]:
T1/2: 4,9 und 14,6 h Cl: 0,53 und 1,72 ml/kg/min Vd: 0,45 und 0,75 L/kg
Folgende kinetische Parameter wurden bei Frühgeborenen ermittelt [Avent et al. 2002]:
<1200 g
1200-2000 g
> 2000g
T1/2
10,3 h
6 h
5,9 h
Vd
0,66 l/kg
0,58 l/kg
0,57 l/kg
Cmax
8 mg/l
8,6 mg/l
8,9 mg/l
Bei Neugeborenen mit Hypothermie bei hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie (HIE) ist die Clearance von Gentamicin reduziert [Frymoyer et al., Mark et al., Ting et al.].
Bei Neugeborenen unter ECMO-Therapie kann das Vd auf 0,5 - 0,75 l/kg erhöht und die T1/2 auf 7,6 - 10 h verlängert sein [Buck 2003, Moffett 2018].
Intravenös zur Behandlung von schweren Infektionen, die durch Gentamicin-empfindliche Erreger verursacht sind. Grundsätzliche Indikationen für Aminoglykoside sind Infektionen durch Erreger, die gegenüber anderen, weniger toxischen Arzneimitteln resistent sind, sowie schwere Infektionen mit gramnegativen Erregern, im Krankenhaus erworbene Infektionen sowie Infektionen bei abwehrgeschwächten und neutropenischen Patienten
Neugeborene:
Anfangsdosis: 1,5-2 mg/kg
empfohlene Tagesdosis: 4-7 mg/kg, verteilt auf eine Gabe aufgrund der längeren Halbwertszeit
Kinder nach dem 1. Lebensmonat:
Anfangsdosis: 1,5-2 mg/kg
empfohlene Tagesdosis: 4,5-7,5 mg/kg, bevorzugt als Einmaldosis, ansonsten aufgeteilt in 2 Einzeldosen
Kinder, Jugendliche und Erwachsene:
Anfangsdosis: 1,5-2 mg/kg
empfohlene Tagesdosis: 3-6 mg/kg, bevorzugt als Einmaldosis, ansonsten aufgeteilt in 2 Einzeldosen
Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die empfohlene Tagesdosis reduziert und an die Nierenfunktion angepasst werden.
Es wird empfohlen, die Serumkonzentration von Gentamicin zu überwachen, vor allem bei Neugeborenen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die Proben werden am Ende des Dosierungsintervalls (Talspiegel) genommen. Talspiegel sollen 2 mg/l bei zweimal täglicher Anwendung und 1 mg/l bei einmal täglicher Dosierung nicht überschreiten.
Zum temporären Einbringen in mit Gentamicin-empfindlichen Erregern infizierte Knochen und Weichteile im Rahmen der üblichen Operationsverfahren bei Knocheninfektionen, Weichteilinfektionen, zur präventiven Anwendung bei Knochen- und Weichteilinfektionen
nur für Erwachsene zugelassen
Dosierungsempfehlung siehe Fachinformation
[Ref.]
Zur unterstützenden Behandlung bei posttraumatischen und hämatogenen eitrigen Entzündungen von Knochen und Knochenmark nach chirurgischer Sanierung der Infektionsherde angewendet bei Spongiosaplastik, Einsetzen von zementfreien Kunstgelenken zum lokalen Infektionsschutz des Knochenlagers, Lokalbehandlung von Defekt- und anderen Resthöhlen in der Weichteilchirurgie
Zur parenteralen Anwendung stehen Injektionslösungen, Infusionslösungen und Implantate zur Verfügung. Die Implantate zur Behandlung und Prophylaxe von Knochen- und Weichteilinfektionen sind nicht für Kinder zugelassen.
283 mg (12 mmol) Natrium pro Flasche 283 mg (12 mmol) Natrium pro Flasche 425 mg (18 mmol) Natrium pro Flasche
ab Neugeborenenalter
*Die Applikation kann als intramuskuläre, intravenöse, subkonjunktivale Injektion oder als intravenöse Kurzinfusion erfolgen. Gentamicin-Lösungen können zur Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden.
Anwendungshinweise:
Die Injektion/Infusion ist nicht zusammen mit anderen Arzneistoffen zu verabreichen: Aminoglykoside dürfen auf keinen Fall in einer Injektions- bzw. Infusionslösung mit Betalaktam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Cephalosporine) gemischt werden, da es zu einer chemisch-physikalischen Inaktivierung der Kombinationspartner kommt. Dies gilt auch für eine Kombination von Gentamicin mit Diazepam, Furosemid, Flecainidacetat bzw. Heparin-Natrium.
Intravenöse Injektion: Die Injektion muss langsam, während 2-3 Minuten erfolgen.
Um hohe Spitzenkonzentrationen zu vermeiden, empfiehlt sich eine Infusion über eine Dauer von 30 – 60 Minuten.
Die Infusionslösung ist nicht eine intramuskuläre oder eine langsame intravenöse Injektion geeignet. Nur zur intravenösen Anwendung.
Schwangerschaftsdauer <32 Wochen: 5 mg/kg/48 h über 15-30 min verabreichen Schwangerschaftsdauer 32-37 Wochen: 5 mg/kg/36 h über 15-30 min verabreichen
Dosierung je nach Plasmakonzentration
off-label
Frühgeborene
Postnatales Alter
1 Woche
bis
4 Wochen
4
mg/kg/Tag
in 1
Dosis über 15-30 Minuten per Infusion verabreichen.
Dosierung je nach Plasmakonzentration
off-label
Neugeborene
4
mg/kg/Tag
in 1
Dosis über 15-30 Minuten verabreichen.
Dosierung je nach Plasmakonzentration: 1. Bestimmung vor der 2. Gabe. Wenn Gentamicin nur empirisch eingesetzt wird, kann auf Spiegelbestimmungen verzichtet werden.
7
mg/kg/Tag
in 1
Dosis über 15-30 Minuten verabreichen.
Dosierung je nach Plasmakonzentration: 1. Bestimmung vor der 2. Gabe. Wenn Gentamicin nur empirisch eingesetzt wird, kann auf Spiegelbestimmungen verzichtet werden.
5
mg/kg/Tag
in 1
Dosis über 15-30 Minuten verabreichen.
Bei Sepsis oder schwerer Erkrankung (auf Intensivstation) können 6 - 7 mg/kg/Tag erforderlich sein.
Dosierung je nach Plasmakonzentration: 1. Bestimmung vor der 2. Gabe. Wenn Gentamicin nur empirisch eingesetzt wird, kann auf Spiegelbestimmungen verzichtet werden.
Infektion bei Hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie (HIE) behandelt mit Hypothermie
Intravenös
Schwangerschaftsdauer ≥ 36 Wochen
Postnatales Alter
0 Tage
bis
1 Tag
Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Dosisreduktion: Je nach Spiegeln (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen). Intervallverlängerung: 24-48 Stunden
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
Dosisreduktion: Je nach Spiegeln (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen). Intervallverlängerung: 48 Stunden
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
Dosisreduktion: Je nach Spiegeln (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen). Intervallverlängerung: 48 Stunden
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
Dosisreduktion: Je nach Spiegeln (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen)
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern
Ototoxizität und Nephrotoxizität
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein
Häufig (1-10 %): Nierenfunktionsstörungen wie Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate (reversibel, bei 10% der Patienten, wichtigste Risikofaktoren: hohe Gesamtdosis, lange Therapiedauer, erhöhte Serumspiegel (hohe Talspiegel), Alter, Hypovolämie und Schock), Zeichen einer Nierenschädigung: Proteinurie, Zylindrurie, Hämaturie, Oligurie, Erhöhung der Kreatinin- und Harnstoffkonzentrationen im Serum
Selten (0,01-0,1 %): reversibler Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinkonzentration im Serum, Syndrom mit Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie bei hochdosierter Langzeittherapie (mehr als 4 Wochen)
Sehr selten (<0,01 %): Veränderung der Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie) und der weißen Blutkörperchen (Leukopenie, Eosinophilie, Granulozytopenie), Polyneuropathien, periphere Parästhesien, akutes Nierenversagen, De-Toni-Faconi-ähnliches Syndrom (bei Patienten, die über längere Zeit mit hohen Dosen behandelt werden)
Häufigkeit nicht bekannt: Superinfektion (verursacht durch Gentamicin-resistente Bakterien), pseudomembranöse Kolitis; Überempfindlichkeitsreaktionen unterschiedlichen Schweregrades, von Hautausschlag und Juckreiz über Arzneimittelfieber bis zu schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie); Schädigungen des Nervus statoacusticus (N VIII, Gleichgewichts- und/oder Hörorgan können betroffen sein, vestibuläre Störungen im Vordergrund bei ototoxischer Reaktion, Hörstörungen meist irreversibel und zuerst den Hochtonbereich betreffend, vorbestehende Niereninsuffizienz als wichtigster Risikofaktor, steigendes Risiko mit steigender Höhe der Gesamt- und Tagesdosis, Symptome der ototoxischen Wirkungen sind z. B. Schwindel, Ohrenklingen/Ohrensausen (Tinnitus), Minderung des Hörvermögens, irreversibler Hörverlust und irreversible Taubheit); Steven Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrose, Schmerzen an der Injektionsstelle
Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.
Kontraindikationen allgemein
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Aminoglykoside oder einen der sonstigen Bestandteile
Myasthenia gravis
Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern
Während der Behandlung sind regelmäßig Nieren-, Gehör- und Gleichgewichtsfunktionen zu kontrollieren, vor allem bei Kleinkindern, Neugeborenen und Frühgeborenen. 2 x wöchentlich Kreatininbestimmung durchführen. Bei Nierenfunktionsstörungen kann eine Kumulation nicht ausgeschlossen werden, daher sind Plasmakonzentrationsbestimmungen angezeigt.
Zielspiegel bei Neugeborenen und Kindern [NVZA TDM Gentamicin]:
Neugeborene [Touw 2009, SmPC Refobacin]: Spitzenspiegel: 8-12 mg/l (bei Infektionen mit Mikroorganismen mit MIC <1 mg/l) Talspiegel: <0,5-1 mg/l
Kinder >1 Monat: Spitzenspiegel: 15-20 mg/l Talspiegel: <0,5-1 mg/l
Vorsicht bei pädiatrischen Patienten während einer ECMO-Therapie: Die Pharmakokinetik von Aminoglykosiden kann verändert sein [Buck 2003 Moffett 2018].
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein
Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.
Die systemische Behandlung mit Aminoglykosid-Antibiotika soll während und nach Operationen, bei denen periphere Muskelrelaxantien gebraucht werden, sehr vorsichtig erfolgen. Die Patienten sollen postoperativ besonders sorgfältig überwacht werden, weil die Muskelrelaxation länger andauern oder nach anfänglicher Erholung wieder zunehmen kann. Die Injektion von Calciumchlorid kann die Aminoglykosid-bedingte neuromuskuläre Blockade aufheben.
Nephro- und ototoxische Substanzen (z.B. Amphotericin B, Colistin, Cephalosporine, Ciclosporin, Tacrolimus, Vancomycin, Schleifendiuretika wie Furosemid)
verstärkte Nephrotoxizität und Ototoxizität
Kombination vermeiden. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, so muss die Nierenfunktion besonders engmaschig überwacht werden.
Ataluren
verstärkte Nephrotoxizität
Kontraindiziert. Wenn eine intravenöse Behandlung mit Aminoglykosiden erforderlich ist, muss Ataluren daher abgesetzt werden; Ataluren kann 2 Tage nach Ende der Aminoglykosid-Behandlung wieder angewandt werden.
Agalsidase alfa und beta
vermind. therapeutische Wirksamkeit von Agalsidase
Kombination vermeiden.
Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.
In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.
LCI, Richtlijn Tularemie [Leitlinie Tularämie], Mai 2017
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Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers (NVZA) [Verband Niederländischer Krankenhausapotheker], TDM Monografie Gentamicin, Rev 23-01-2018, https://tdm-monografie.org/monografie/gentamicine
Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin (GNPI), S2k-Leitlinie "Bakterielle Infektionen bei Neugeborenen" (Register Nr. 024/008), AWMF, 2019
Änderungsverzeichnis
23 März 2023 15:31: Aktualisierung der Nebenwirkungen und Kontraindikationen gemäß aktueller Fachinformation
26 Januar 2021 16:45: Aufspaltung der Altersgruppe 1 Monat bis 18 Jahre in 1 Monat bis 12 Jahre und 12 bis 18 Jahre basierend auf Inparajah et al. 2010, Bialkowski et al. 2016, McDade et al. 2010, Medellín-Garibay et al. 2015. Angepasste Dosierung für 12 bis 18 Jahre zur Vermeidung von Toxizität und Angleichung an die Erwachsenendosierung.
10 September 2020 10:46: Neue Monographie
Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
Neugeborene: Spitzenspiegel (1 h nach Gabe): 10 (8 – 12 mg/L (10 x MHK)) Talspiegel (vor nächster Gabe): <0,5 - 1 mg/L [Touw et al.]
Kinder >1 Monat: Spitzenspiegel (1 h nach Gabe): 15 - 20 mg/L Talspiegel (vor nächster Gabe): <0,5 - 1 mg/L
Die Zielwerte der Spitzenspiegel können je nach lokaler MHK variieren. Es sollte ein Verhältnis (Spitzenspiegel/MHK) von mindestens 8 eingehalten werden.
Hintergrund: Die Durchführung von TDM bei Gentamicin-Gabe ist aufgrund des Risikos der Oto- und Nephrotoxizität empfohlen. Wobei die Kontrolle des Talspiegels generell empfohlen und der Nutzen der Bestimmung eines Spitzenspiegels diskutiert wird. Kumulative hohe Talspiegel erhöhen das Toxizitätsrisiko, wohingegen längere Dosierungsintervalle mit hohen Spitzenspiegel das Risiko einer Toxizität erniedrigen und die Wirksamkeit erhöhen.
[TDM-monografie.org, S2k-Leitlinie Bakterielle Infektionen bei Neugeborenen]