Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Baley et al. zeigt, dass bei Neugeborenen eine starke interindividuelle Variabilität in der Pharmakokinetik von Flucytosin vorliegt (N=13). Die Halbwertszeit bei Neugeborenen beträgt 4 – 34 Stunden. Der Flucytosin-Serumspiegel bei Neugeborenen ist infolge der nicht ausgereiften Nierenfunktion beträchtlich höher als bei älteren Kindern. Der Serumspiegel bei älteren Kindern (3 Monate – 12 Jahre) entspricht dem bei Erwachsenen verzeichneten Serumspiegel. 

 

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Generalisierte Mykosen, verursacht durch empfindliche Erreger (in Kombination mit Amphotericin B bei chronischen und schwer kontrollierbaren Mykosen) 
  • oral
    • ≥0 Monate bis <18 Jahre: off-label
  • intravenös
    • ≥0 Monate bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Generalisierte Mykosen, verursacht durch empfindliche Erreger (in Kombination mit Amphotericin B bei chronischen und schwer kontrollierbaren Mykosen)

Oral Neugeborene [2] 50 - 100 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Dosierung je nach Spiegel titrieren. (Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen) off-label 1 Monat bis 18 Jahre [3] [4] [5] 100 - 150 mg/kg/Tag in 4 Dosen. Dosierung je nach Spiegel titrieren. (Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen) off-label Intravenös Neugeborene [2] [6] 50 - 100 mg/kg/Tag in 1 - 2 Dosen. Dosierung je nach Spiegel titrieren. (Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen) 1 Monat bis 18 Jahre [3] [4] [5] 100 - 150 mg/kg/Tag in 4 Dosen. Dosierung je nach Spiegel titrieren. (Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen)

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Am Tag 1: 100 % der normalen Einzeldosis und Zeitintervall zwischen 2 Dosen: 12 Stunden. Danach sollte die Dosis entsprechend der Spiegel angepasst werden.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Am Tag 1: 100 % der normalen Einzeldosis und Zeitintervall zwischen 2 Dosen: 24 Stunden. Danach sollte die Dosis entsprechend der Spiegel angepasst werden.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Am Tag 1: 100 % der normalen Einzeldosis und Zeitintervall zwischen 2 Dosen: 24 Stunden. Danach sollte die Dosis entsprechend der Spiegel angepasst werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Halluszinationen, Blutbildabweichungen, erhöhte Serum-Leberenzyme, Leberfunktionsstörungen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Häufig (1-10 %): Blutbildveränderungen wie Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie und Thrombozytopenie in Abhängigkeit von einem evtl. erhöhten Serumspiegel, Magen-Darm-Beschwerden (Durchfall, Übelkeit, Erbrechen), Leberfunktionsstörungen, reversibler Anstieg der Serum-Transaminasen

Gelegentlich (0,1-1 %): Verwirrtheit, Konzentrationsschwierigkeiten, Kopfschmerzen, Sedierung, Vertigo, Dyspnoe, Brustschmerzen, Atemstillstand, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Anorexie, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Pyrexie, Schwäche, Müdigkeit

Selten (0,01-0,1 %): Agranulozytose, Eosinophilie, aplastische und hämolytische Anämie, (irreversible) Knochenmarktoxizität mit Panzytopenie und Knochenmarksuppression bei immunsupprimierten Patienten mit letalem Ausgang, Hypersensitivität (z.B. Lyell-Syndrom, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria), Hypoglykämie, Hypokaliämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Halluzinationen, Psychosen, Ataxie, Parkinsonismus, Krämpfe, Parästhesie, periphere Neuropathie, Gehörverlust, Kardiotoxizität, ventrikuläre Dysfunktion, Herzstillstand, Tachykardie, Arrhythmie, akute respiratorische Insuffizienz, Ulcus duodenum, ulcerierende Kolitis und Darmperforation, Magen-Darm-Blutungen, Hepatitis, Hepatomegalie und Leberzellnekrosen mit letalem Ausgang, Lichtempfindlichkeit, Azotämie, Kristallbildung im Urin, Niereninsuffizienz, Nierenversagen, erhöhte Kreatinin-, Harnstoff- und Stickstoffwerte

Meistens treten die Störungen in den ersten 2 bis 3 Therapiewochen auf. Die Nebenwirkungen können bei einer Kombinationstherapie mit Amphotericin B und anderen potentiell nephrotoxischen Substanzen häufiger auftreten.

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• bekannter, vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel
• gleichzeitige Anwendung mit irreversiblen Inhibitoren der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase, wie z.B. Brivudin, Sorivudin und ihren Analoga
• während der Stillzeit

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Flucytosin sollte ausschließlich nach Rücksprache mit Kinderärzt*innen mit Schwerpunkt Infektiologie und/oder medizinischem Mikrobiolog*innen verschrieben werden. Blutbild, Leber- und Nierenfunktion müssen vor und während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden. Insbesondere die Kombination mit Amphotericin B erfordert eine sorgfältige Kontrolle der Nierenfunktion.

Für Informationen zu Spiegelbestimmungen bei intravenöser/oraler Verabreichung siehe Abschnitt Therapeutisches Drug Monitoring (TDM).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Beachte: Rote Handbrief vom 04.06.2020 (Aktualisierte Empfehlungen zur Anwendung bei Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel): Die Behandlung mit Flucytosin ist bei Patienten mit bekanntem vollständigen Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD-Mangel) kontraindiziert, da das Risiko einer lebensbedrohlichen Toxizität besteht. Die Bestimmung der DPD-Aktivität kann in Betracht gezogen werden, wenn eine Arzneimitteltoxizität bestätigt oder vermutet wird. Um Verzögerungen in der antimykotischen Therapie zu vermeiden, sind jedoch vor Behandlungsbeginn keine Tests auf DPD-Mangel vorgeschrieben.

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
myelosuppressive Substanzen, z.B. Clozapin, Zidovudin	additive Wirkung auf das Knochenmark	Kombination vermeiden bzw. Monitoring auf Blutbildveränderungen
Substanzen, die die glomeruläre Filtration beeinflussen, z.B. Cisplatin, Ibuprofen, Tacrolimus, Tobramycin	verlängerte Halbwertszeit von Flucytosin durch Beeinträchtigung der glomerulären Filtration, Flucytosin wird hpts. renal eliminiert	Überwachung der Nierenfunktion und Serumspiegel
Cytarabin	evtl. kompetitiver Antagonismus und damit verminderte antimykotische Wirksamkeit, Mechanismus nicht vollständig geklärt	Überwachung auf verminderte Wirksamkeit
Phenytoin	erhöhte Plasmaspiegel des CYP2C9-Substrats Phenytoin durch Hemmung der CYP2C9-Synthese durch Flucytosin	Überwachung des Phenytoin-Plasmaspiegels und ggf. Dosisanpassung. Eintritt der Wechselwirkung mit Verzögerung möglich, Überwachung und Dosisanpassungen auch nach Absetzen von Flucytosin über ca. 4 Wochen.
Amphotericin B	synergistischer Effekt, gegenseitige Wirkverstärkung, erhöhtes Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen	Diese Kombination findet therapeutischen Einsatz. Monitoring auf Nebenwirkungen wie z.B. Knochenmarkdepression, Lebertoxizität und Überwachung der Nierenfunktion, evt. Kochsalzzufuhr bei Anwendung von Flucytosin i.v.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• ANTIMYKOTIKA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

ANTIMYKOTIKA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Antibiotika
	Amphotericin B - parenteral Ambisome®, Abelcet®, Fungizone®	J02AA01

Triazol-Derivate
	Fluconazol Diflucan®, Fungata®	J02AC01
	Isavuconazol Cresemba	J02AC05
	Itraconazol Sempera®, Itraisdin®, Siros®, Itracol®	J02AC02
	Posaconazol Noxafil®	J02AC04
	Voriconazol Vfend®	J02AC03

Andere Antimykotika zur systemischen Anwendung
	Anidulafungin Ecalta®	J02AX06
	Caspofungin Cancidas®	J02AX04
	Micafungin Mycamin™	J02AX05

Referenzen

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie [Vademecum pädiatrische antimikrobielle Therapie], 2005
2. Baley JE, et al, Pharmacokinetics, outcome of treatment, and toxic effects of amphotericin B and 5-fluorocytosine in neonates, J Pediatr., 1990, 116, 791-7
3. Hope WW, et al, Optimization of the dosage of flucytosine in combination with amphotericin B for disseminated candidiasis: a pharmacodynamic rationale for reduced dosing, Antimicrob Agents Chemother., 2007, 51(10), 3760-2
4. Pasqualotto AC, et al, Flucytosine therapeutic monitoring: 15 years experience from the UK, J Antimicrob Chemother, 2007, 59, 791-3
5. Soltani M, et al, Evidence of excessive concentrations of 5-flucytosine in children aged below 12 years: a 12-year review of serum concentrations from a UK clinical assay reference laboratory, Int J Antimicrob Agents, 2006, 28, 574-7
6. MEDA Pharma GmbH & Co, SmPC Ancotil® 2,5 g/250 ml Infusionslösung (6028748.00.00), 11/2020
7. Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers (NVZA) [Verband Niederländischer Krankenhausapotheker], TDM Monografie Flucytosin, Rev 12-06-2017, https://tdm-monografie.org/monografie/flucytosine-5-fc

Änderungsverzeichnis

• 29 Oktober 2021 15:05: Dosisanpassungen bei Nierenfunktionsstörungen angepasst
• 12 Juli 2021 13:54: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Kinder >1 Monat bis 18 Jahre:

Spitzenspiegel (Bestimmung 2 h nach oraler Verabreichung oder 30 min nach intravenöser Verabreichung): <100 mg/L (75-100 mg/L)
Talspiegel (vor nächster Gabe): >25 mg/L (25-50 mg/L)
Toxische Konzentration: >100 mg/L

Der Serumspiegel sollte 1 x wöchentlich bestimmt werden um die Dosierung entsprechend anpassen zu können. Bei Anzeichen von Nebenwirkungn oder Änderungen der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) sollte die Spiegelbestimmung häufiger durchgeführt werden.

Hintergrund: Die Talspiegel von Flucytosin sollten überwacht werden, weil ein Risiko für (wahrscheinlich) konzentrationsabhängige, schwere Nebenwirkungen wie Knochenmarksdepression und Lebertoxizität besteht. Die Toxizität ist nach Dosisreduktion oder Absetzen von Flucytosin in der Regel reversibel.

Spitzenkonzentrationen von mehr als 100 mg/l über 2 Wochen oder länger scheinen die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Knochenmarksdepression zu erhöhen. Der Mechanismus der Lebertoxizität ist unbekannt, vermutlich aber konzentrationsabhängig und kann möglicherweise verhindert werden, indem der Spitzenspiegel unter 100 mg/l gehalten wird.

Der Zusammenhang zwischen Werten >100 mg/l und einer Toxizität sollte als allgemein und nicht als absolut angesehen werden. Nicht bei allen Patienten mit erhöhten Werten tritt eine Toxizität von Flucytosin auf. Es ist möglich, dass die Toxizität von Flucytosin hauptsächlich durch die gleichzeitige Verabreichung von nephrotoxischen Substanzen, wie z.B. Amphotericin B, verursacht wird.

[NVZA. TDM Monografie Flucytosin]

Überdosierung