Theophyllin

Wirkstoff
Theophyllin
Handelsname
Afpred®, Bronchoretard®
ATC-Code
R03DA04

Zulassung
Dosierungsempfehlungen

Präparate
Pharmakodynamik und -kinetik

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
Nierenfunktionsstörungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wechselwirkungen
Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Pharmakodynamik

Theophyllin ist ein Methylxanthin (Purin-Derivat). Theophyllin bewirkt eine Bronchodilatation, möglicherweise durch Hemmung des Enzyms Phosphodiesterase und einem intrazellulären cAMP-Anstieg in den glatten Muskelzellen der Bronchiolen. Darüber hinaus hat es positiv-chronotrope und -inotrope, ZNS-stimulierende und schwach diuretische Eigenschaften.

Pharmakokinetik bei Kindern

T1/2:
Frühgeborene:
- Postnatales Alter 3-15 Tage: 30 h (17-43 h)
- Postnatales Alter 25-57 Tage: 20 h (9,4-30,6 h)

Reifgeborene:
- Postnatales Alter 1-2 Tage: 25,7 h (25-26,5 h)
- Postnatales Alter 3-30 Wochen: 11 h (6-29 h)

Kinder:
- 1-4 Jahre: 3,4 h (1,2-5,6 h)
- 4-6 Jahre: n.a.
- 6-17 Jahre: 3,7 (1,5-5,9 h)

Theophyllin wird in der Leber metabolisiert. Die Clearance nimmt mit der Reifung der Leber in den ersten Lebensjahren stark zu. Ein Nachteil von Xanthinderivaten ist die geringe therapeutische Breite. Therapeutische Plasmaspiegel für antiasthmatische Wirkungen liegen bei 8-15 mg/l.

In einer Populations-PK-Studie bei Neugeborenen mit HIE (hypoxisch-ischämischer Enzephalopathie), die eine Hypothermiebehandlung erhielten, war die Theophyllin-Clearance niedrig mit einer um 50 % längeren Halbwertszeit von ca. 40 h im Vergleich zu normothermischen Neugeborenen ohne HIE. [Frymoyer et al. 2020]
Bei ECMO-Patienten (n=75 Neugeborene und Kinder) einer Populations-PK-Studie war die geschätzte Clearance signifikant niedriger und das Verteilungsvolumen höher als bei Nicht-ECMO-Patienten ähnlichen Alters. [Mulla et al. 2003]
 

Allgemeine Anmerkungen

Theophyllin sollte nicht als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Asthma bei Kindern angewendet werden.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

  • Diurese, Prävention von Nierenfunktionsstörungen bei Asphyxie
    • intravenös
      • Früh- und Reifgeborene: off-label
  • Therapieresistenter Status asthmaticus
    • intravenös
      • ≥2 Monate bis <6 Monate: off-label
      • ≥6 Monate bis <18 Jahre: zugelassen
  • Frühgeborenenapnoe
    • oral
      • Frühgeborene Gestationsalter <37 Wochen: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Intravenös zur Akutbehandlung von Atemnotzuständen aufgrund von Einengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Asthma bronchiale und chronisch obstruktiven (einengenden) Atemwegserkrankungen (z. B. chronische Bronchitis und Lungenemphysem).

Kinder unter 6 Monate

  • Theophyllin darf nicht angewendet werden.
  • Bei Säuglingen unter 6 Monaten ist die Theophyllinausscheidung verlangsamt.

Kinder ab 6 Monate benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da bei dieser Patientengruppe die Eliminationsrate höher ist.

  • Initialdosis:
    • ohne Vorbehandlung mit Theophyllin: 4 - 5 mg/kg innerhalb von 20 - 30 Minuten
    • wenn eine Vorbehandlung mit Theophyllin bekannt bzw. nicht sicher auszuschließen ist: 2 - 2,5 mg/kg  innerhalb von 20 - 30 Minuten
  • Erhaltungsdosis:
    Kinder 6 Monate bis 9 Jahre
    • stündliche Dosis:
    1.- 12. Std.: 1,0 mg/kg
    ab 13. Std.: 0,8 mg/kg
    • tägliche Erhaltungsdosis.: 19 mg/kg
    Kinder 9 – 16 Jahre
    • stündliche Dosis:
    1. - 12. Std.: 0,8 mg/kg
    ab 13. Std.: 0,65 mg/kg
    • tägliche Erhaltungsdosis: 15 mg/kg

[Ref.]

Oral zur Behandlung und Verhütung von Atemnotzuständen aufgrund von Verengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale oder mittel- bis schwergradiger obstruktiver Atemwegserkrankung (z. B. chronische Bronchitis und Lungenemphysem).

1-5 Jahre (5-20 kg): 24 mg Theophyllin/kg/Tag, 120-480 mg Theophyllin/Tag

[Ref.]

6-8 Jahre (20-25 kg): 24 mg Theophyllin/kg/Tag, 480-600 mg Theophyllin/Tag

8-12 Jahre (25-40 kg): 20 mg Theophyllin/kg/Tag, 500-800 mg Theophyllin/Tag

12-16 Jahre (40-60 kg): 18 mg Theophyllin/kg/Tag, 720-1080 mg Theophyllin/Tag

Erwachsene Nichtraucher (60-70 kg): 11-13 mg Theophyllin/Tag, 660-910 mg Theophyllin/Tag

[Ref.]

Präparate im Handel

Retardtabletten 300 mg
Retardkapseln 100 mg, 125 mg, 200 mg, 250 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 500 mg
Injektionslösung 40 mg/mL

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat Darreichungsform Stärke (Theophyllin) Applikationsweg Natriumgehalt Problematische Hilfsstoffe Anwendungshinweis Altersangabe
Theophyllin Aristo Retardtabletten 300 mgT4 oral k.A. - - ab 6 Jahren
Bronchoretard® Retardkapseln 100 mgS
200 mgS
350 mgS
500 mgS
Tag: 200 mg, Nacht: 350 mgS		 oral k.A. - - 100 mg: ab 1 Jahr
200 mg: ab 6 Jahren
350 mg: ab 12 Jahren
500 mg: ab 16 Jahren
200 mg/300 mg: ab 12 Jahren
afpred® forte-THEO Injektionslösung 200 mg/5 mL (= 1 Ampulle) intravenös, oral  natriumfrei  - Im Notfall ist eine orale Anwendung verdünnt in Flüssigkeit möglich. ab 6 Monaten


T4: teilbar in vier gleiche Dosen, S: suspendierbar, k.A.: keine Angabe, „natriumfrei“: weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Einheit

Die Fachinformationen wurden am 29.03.2022 aufgerufen.

Neben den aufgeführten Präparaten befinden sich diverse Generika im Handel.

Anwendungshinweis: Einnahme nach den Mahlzeiten, möglichst am Abend. Kapselinhalt kann mit einem Speisebrei vermischt werden. Kügelchen dürfen nicht zerkaut werden.

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Diurese, Prävention von Nierenfunktionsstörungen bei Asphyxie
Therapieresistenter Status asthmaticus
  • Intravenös
    • 2 Monate bis 6 Monate
      [1] [2] [4] [5] [6] [8]
      • Initialdosis: 5 - 10 mg/kg/Dosis, einmalig In 20-60 Minuten.
      • Erhaltungsdosis: 0,4 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion.

      • Initialdosis: Normalerweise sind 6 mg/kg/Dosis ausreichend.
        Theophyllinspiegel zur Erhaltungstherapie zwischen 8 und 15 mg/l eventuell bis 20 mg/l.
        Die Behandlung mit Theophyllin wird aufgrund des mangelnden Zusatznutzens und erhöhten Risikos für Nebenwirkungen bei optimaler Therapie mit kurzwirksamen β-Agonisten nicht mehr empfohlen [GINA 2022] oder als Ultima Ratio unter intensivmedizinischer Überwachung genannt [NVL Asthma 2020].

        <6 Monate: off-label

    • 6 Monate bis 1 Jahr
      [1] [2] [4] [5] [6] [8]
      • Initialdosis: 5 - 10 mg/kg/Dosis, einmalig In 20-60 Minuten.
      • Erhaltungsdosis: 0,7 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion.

      • Initialdosis: Normalerweise sind 6 mg/kg/Dosis ausreichend.
        Theophyllinspiegel zur Erhaltungstherapie zwischen 8 und 15 mg/l eventuell bis 20 mg/l.
        Die Behandlung mit Theophyllin wird aufgrund des mangelnden Zusatznutzens und erhöhten Risikos für Nebenwirkungen bei optimaler Therapie mit kurzwirksamen β-Agonisten nicht mehr empfohlen [GINA 2022] oder als Ultima Ratio unter intensivmedizinischer Überwachung genannt [NVL Asthma 2020].

    • 1 Jahr bis 7 Jahre
      [1] [2] [3] [4] [5] [6]
      • Initialdosis: 5 - 10 mg/kg/Dosis, einmalig In 20-60 Minuten. Meist genügen 6 mg/kg/Dosis.
      • Erhaltungsdosis: 0,9 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion.

      • Theophyllinspiegel zur Erhaltungstherapie zwischen 8 und 15 mg/l eventuell bis 20 mg/l.
        Die Behandlung mit Theophyllin wird aufgrund des mangelnden Zusatznutzens und erhöhten Risikos für Nebenwirkungen bei optimaler Therapie mit kurzwirksamen β-Agonisten nicht mehr empfohlen [GINA 2022] oder als Ultima Ratio unter intensivmedizinischer Überwachung genannt [NVL Asthma 2020].

    • 7 Jahre bis 16 Jahre
      [1] [2] [3] [4] [5] [6]
      • Initialdosis: 5 - 10 mg/kg/Dosis, einmalig In 20-60 Minuten.
      • Erhaltungsdosis: 0,7 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion.

      • Initialdosis: Normalerweise sind 6 mg/kg/Dosis ausreichend.
        Theophyllinspiegel zur Erhaltungstherapie zwischen 8 und 15 mg/l eventuell bis 20 mg/l.
        Die Behandlung mit Theophyllin wird aufgrund des mangelnden Zusatznutzens und erhöhten Risikos für Nebenwirkungen bei optimaler Therapie mit kurzwirksamen β-Agonisten nicht mehr empfohlen [GINA 2022] oder als Ultima Ratio unter intensivmedizinischer Überwachung genannt [NVL Asthma 2020].

    • ≥ 16 Jahre
      [1] [2] [3] [4] [5] [6]
      • Initialdosis: 5 - 10 mg/kg/Dosis, einmalig In 20-60 Minuten.
      • Erhaltungsdosis: 0,5 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion.

      • Theophyllinspiegel zur Erhaltungstherapie zwischen 8 und 15 mg/l eventuell bis 20 mg/l.

        Die Behandlung mit Theophyllin wird aufgrund des mangelnden Zusatznutzens und erhöhten Risikos für Nebenwirkungen bei optimaler Therapie mit kurzwirksamen β-Agonisten nicht mehr empfohlen [GINA 2022] oder als Ultima Ratio unter intensivmedizinischer Überwachung genannt [NVL Asthma 2020].
Frühgeborenenapnoe
  • Oral
    • Frühgeborene Gestationsalter < 37 Wochen
      • Initialdosis: 4 mg/kg/Dosis, einmalig.
      • Erhaltungsdosis: 4 mg/kg/Tag in 2 Dosen.

      • Zielspiegel: 5 - 10 mg/l
        Es gibt keine wissenschaftliche Grundlage für den Einsatz von Theophyllin bei Frühgeborenenapnoe. In der Praxis wird Theophyllin in dieser Dosierung verwendet. Heutzutage wird Coffein in dieser Indikation verwendet.

        off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Bei hohen Plasmaspiegeln können gastrointestinale Wirkungen, zentrale Wirkungen (Kopfschmerzen, Schwindel, Nervosität und Schlafstörungen) und Auswirkungen auf das Herz auftreten (Tachykardie und Arrhythmien). Kinder sind besonders empfindlich für zentrale Nebenwirkungen wie Erregung; dies droht vor allem bei Dehydratation, z.B. bei Erbrechen, Diarrhoe und erhöhter Diurese. Toxische Plasmaspiegel (>20-25 mg/l) können zu Konvulsionen führen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Häufigkeit nicht bekannt: Veränderungen der Serumelektrolyte (insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serum-Calcium und -Kreatinin sowie Hyperglykämie und Hyperurikämie), Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin (u. a. Hautausschlag, Juckreiz, Urticaria, Bronchospasmen) einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, Kopfschmerzen, Erregungszustände, Tremor, Unruhe, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle, Schwindel, Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Blutdruckabfall, Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Stimulation der Magensäuresekretion (infolge der Tonusverminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht verstärkt werden), verstärkte Diurese

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

  • Kinder unter 6 Monaten

Kontraindikationen allgemein

  • frischer Herzinfarkt
  • akute tachykarde Arrhythmien

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Die Dosierung muss je nach Plasmaspiegel und dem klinischen Bild bei schwerem Status asthmaticus eingestellt werden. Durch die geringe therapeutische Breite ist es wichtig, Fluktuationen in den Plasmaspiegeln so weit wie möglich zu beschränken.
Die Interferenz mit anderen Krankheitsbildern wirkt sich auf den Theophyllin-Plasmaspiegel aus, eine Zunahme des Plasmaspiegels wurde bei Virusinfektionen, Herzinsuffizienz und Leberstörungen verzeichnet. Bei Herz- oder Leberinsuffizienz ist die Dosierung anzupassen. Kleinkinder sind empfindlicher für zentrale Nebenwirkungen wie Erregung als Erwachsene; das Risiko besteht vor allem bei Dehydrierung, z.B. bei Erbrechen, Diarrhoe und erhöhter Diurese. Bei Rauchern und Kindern (1-16 Jahre) kann die Elimination derart beschleunigt sein, dass höhere Dosierungen verabreicht werden müssen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt.
Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen.

ANDERE MITTEL BEI OBSTRUKTIVEN ATEMWEGSERKRANKUNGEN ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Leukotrienrezeptorantagonisten

Montelukast

Singulair®
R03DC03
Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen zur systemischen Anwendung

Mepolizumab

Nucala®
R03DX09

Omalizumab

Xolair®
R03DX05

Tezepelumab

Tezspire®
R03DX11

Referenzen

  1. Global Initiative for Asthma, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2022, www.ginasthma.org
  2. Ream RS, et al, Efficacy of IV theophylline in children with severe status asthmaticus., Chest., 2001 , May;119(5), 1480-8
  3. Mitra A, et al, Intravenous aminophylline for acute severe asthma in children over two years receiving inhaled bronchodilators, Cochrane Database Syst Rev, 2005, (2), CD001276
  4. D'Avila RS, et al, Early administration of two intravenous bolus of aminophylline added to the standard treatment of children with acute asthma, Respir Med, 2008, Jan;102(1), 156-61
  5. Wheeler DS, et al, Theophylline versus terbutaline in treating critically ill children with status asthmaticus: a prospective, randomized, controlled trial, Pediatr Crit Care Med, 2005 , Mar;6(2), 142-7
  6. Roberts G, et al, Intravenous salbutamol bolus compared with an aminophylline infusion in children with severe asthma: a randomised controlled trial, Thorax., 2003, Apr;58(4), 306-10
  7. Seddon P, et al, Oral xanthines as maintenance treatment for asthma in children, Cochrane Database Syst Rev, 2006, (1), CD002885
  8. Hogue SL, et al, Evaluation of three theophylline dosing equations for use in infants up to one year of age, J Pediatr, 1993 , Oct;123(4), 651-6
  9. Karo Pharma AB , SmPC Theo-Dur ( Numre 6607 and 6608) 26-06-2020, www.legemiddelsok.no
  10. Mulla, H., et al., Population pharmacokinetics of theophylline during paediatric extracorporeal membrane oxygenation., Br J Clin Pharmacol, 2003, 55(1), 23-31
  11. Bakr, A., et al., Prophylactic theophylline to prevent renal dysfunction in newborns exposed to perinatal asphyxia--a study in a developing country., Pediatr Nephrol, 2005, 20(9), 1249-52
  12. Bhat, GC., et al., Theophylline and aminophylline for prevention of acute kidney injury in neonates and children: a systematic review., Arch Dis Child , 2019, 104(7), 670-679
  13. Jenik, AG., et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the effects of prophylactic theophylline on renal function in term neonates with perinatal asphyxia., Pediatrics, 2000, 105(4), 511-4
  14. Raina, A., et al., Treating perinatal asphyxia with theophylline at birth helps to reduce the severity of renal dysfunction in term neonates., Acta Paediatr , 2016, 105(10), e448-51
  15. Eslami, Z., et al., Theophylline for prevention of kidney dysfunction in neonates with severe asphyxia., Iran J Kidney Dis, 2009, 3(4), 222-6
  16. Frymoyer, A., et al. , Theophylline dosing and pharmacokinetics for renal protection in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy undergoing therapeutic hypothermia., Pediatr Res, 2020, 88 (6), 871-877
  17. Glenwood GmbH Pharmazeutische Erzeugnisse, SmPC afpred® forte-THEO 200 mg Injektionslösung (6069569.00.00), 04/2019
  18. Glenwood GmbH Pharmazeutische Erzeugnisse, SmPC Bronchoretard® 100 junior (5809.00.00), 10/2018
  19. Glenwood GmbH Pharmazeutische Erzeugnisse, SmPC Bronchoretard® 200 mite (1810.00.00), 10/2018
  20. Glenwood GmbH Pharmazeutische Erzeugnisse, SmPC Bronchoretard® 350 (1810.01.00), 10/2018
  21. Glenwood GmbH Pharmazeutische Erzeugnisse, SmPC Bronchoretard® 500 forte (1810.02.00), 10/2018
  22. Aristo Pharma GmbH, SmPC Theophyllin Aristo 300mg Retardtabletten (89007.00.00), 03/2019
  23. NVL-Programm von BÄK, KBV, AWMF, S3-Leitlinie Nationale VersorgungsLeitlinie Asthma (Registernummer nvl - 002, Version: 4.0 ), AWMF, Stand: 07.09.2020, gültig bis: 06.09.2025, https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/nvl-002

Änderungsverzeichnis

  • 28 Oktober 2022 15:07: Die verfügbare wissenschaftliche Literatur über die Anwendung von Theophyllin zur Diurese wurde ausgewertet. Dies führte zur Aufnahme neuer Dosierungsempfehlungen für die Indikation "Diurese, Prävention von Nierenfunktionsstörungen bei Asphyxie" für Früh- und Reifgeborene.
  • 24 Oktober 2022 14:03: Neue pharmakokinetische Informationen hinzugefügt
  • 01 Juni 2022 02:52: Informationen zu Präparate im Handel hinzugefügt

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Theophyllinspiegel zur Erhaltungstherapie zwischen 8 und 15 mg/L. In manchen Fällen können Spiegel bis 20 mg/L nötig sein. [NVZA. TDM Monografie Theofylline]


Überdosierung