Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Folgende kinetische Parameter wurden bei 40 Kindern zwischen 2 - 19 Jahren nach der Verabreichung von mehreren Dosen ermittelt:
Vd: 172 l/m²
T_½ Clofarabin: 5,2 h
T_½ Clofarabintriphosphat: >24 h
Cl: 28,8 l/h/m²

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Rezidivierende/refraktäre Akute Lymphatische Leukämie (ALL)
  
  • intravenös
    • ≥1 Jahr bis <18 Jahre: zugelassen
      
      
• Rezidivierende/refraktäre Akute Myeloische Leukämie (AML)
  • intravenös
    • ≥1 Jahr bis <18 Jahre: off-label

• Konditionierung für Stammzelltransplantation (SCT) bei Akuter Myeloischer Leukämie (AML)/Akuter Lymphatischer Leukämie (ALL)
  • intravenös
    • ≥1 Jahr bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Rezidivierende/refraktäre Akute Lymphatische Leukämie (ALL), rezidivierende/refraktäre Akute Myeloische Leukämie (AML)

Intravenös 1 Jahr bis 18 Jahre [1] [2] [3] [6] Dosis und Dosisfrequenz von onkologischen Arzneimitteln hängen von der Erkrankung ab und sind stark neuen Erkenntnissen unterworfen. Onkologische Mittel werden oftmals in Kombination verwendet. Aus diesem Grund wird auf die detaillierten Behandlungsprotokolle verwiesen, weitere Informationen hierzu finden Sie bei der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie. Als Richtwert dient folgende Dosierung aus der Literatur: 52 mg/m2/Tag in 1 Dosis. An 5 aufeinander folgenden Tagen; wiederholen nach 2 - 6 Wochen, wenn die Hämatopoese wiederhergestellt ist. Den nachfolgenden Zyklus erst starten, wenn die Hämatopoese vollständig wiederhergestellt ist. Mit der Anwendung von mehr als 3 Zyklen gibt es nur begrenzte Erfahrungen. off-label bei AML Behandlung durch oder nach Rücksprache mit einem spezialisierten Kinderarzt (Onkologie), der Erfahrung mit der Verwendung von Clofarabin in dieser Indikation hat.

Konditionierung für Stammzelltransplantation (SCT) bei Akuter Myeloischer Leukämie (AML)/Akuter Lymphatischer Leukämie (ALL)

Intravenös 1 Jahr bis 18 Jahre [4] Dosis und Dosisfrequenz von onkologischen Arzneimitteln hängen von der Erkrankung ab und sind stark neuen Erkenntnissen unterworfen. Onkologische Mittel werden oftmals in Kombination verwendet. Aus diesem Grund wird auf die detaillierten Behandlungsprotokolle verwiesen, weitere Informationen hierzu finden Sie bei der Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie. Als Richtwert dient folgende Dosierung aus der Literatur: 30 mg/m2/Tag von Tag -5 bis zu Tag -2 vor der SCT. An 4 aufeinander folgenden Tagen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit einem spezialisierten Kinderarzt (Onkologie), der Erfahrung mit der Verwendung von Clofarabin in dieser Indikation hat. off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 24 Stunden

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Kontraindiziert.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Kontraindiziert.

Klinische Konsequenzen

Es sind keine Daten zur Verwendung von Clofarabin bei Patienten mit reduzierter Nierenfunktion verfügbar. In einer Studie mit 23 Patienten (2-19 Jahre) mit einer Kreatininclearance von 90-200 ml/min, denen mehrere Dosen Clofarabin intravenös verabreicht wurden, nahm die AUC mit abnehmender Kreatininclearance zu. Mögliche Symptome der Überdosierung sind Erbrechen, Übelkeit, Diarrhoe und schwere Knochenmarksuppression.

Bei Dialyse

Es wird keine allgemeingültige Empfehlung erteilt.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Sehr häufig (>10 %): Febrile Neutropenie, Ängstlichkeit, Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Erschöpfung, Fieber, Schleimhautentzündungen, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Pruritis

Häufig (1 - 10 %): septischer Schock, Sepsis, Bakteriämie, Pneumonie, Herpes zoster, Herpes simplex, orale Candidiasis, Tumorlyse-Syndrom, Neutropenie, Hypersensibilität, Anorexie, verminderter Appetit, Dehydratation, Erregung, Ruhelosigkeit, Veränderung des Gemütszustandes, Somnolenz, periphere Neuropathie, Parästhesie, Schwindel, Tremor, eingeschränktes Hörvermögen, Perikarderguss, Tachykardie, Hypotonie, Capillary-Leak-Syndrom, Hämatom, Atmenot, Epistaxis, Dyspnoe, Tachypnoe, Husten, Blutung im/am Mund, Zahnfleischbluten, Bluterbrechen, Bauchschmerzen, Mundhöhlenentzündung, Schmerzen im Oberbauch, Proktalgie, Geschwürbildung am Mund, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, Venenverschlusserkrankung, Erhöhung der Alanin-(ALT) und Aspartat-(AST) Aminotransferasewerte, Leberversagen, Multiorganversagen, Systemic-Inflammatory-Response-Syndrom, Schmerzen, Schüttelfrost, Reizbarkeit, Ödem, peripheres Ödem, Wärmegefühl, anormales Gefühl, makulopapulöser Ausschlag, Petechien, Erythem, juckender Ausschlag, Hautabschuppung, generalisierter Ausschlag, Alopezie, Hyperpigmentierung der Haut, generalisiertes Erythem, erythematöser Ausschlag, trockene Haut, vermehrtes Schwitzen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Myalgie, Knochenschmerzen, Schmerzen in der Brustwand, Arthralgie, Nacken- und Rückenschmerzen, Hämaturie, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, Gewichtsverlust, Quetschung
Anämie und Thrombozytopenie [Jeha et al.].

Gelegentlich (0,1 - 1 %): Hepatitis

Häufigkeit nicht bekannt: C. difficile Colitis, Hyponatriämie, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Erhöhung von Serum-Amylase und -Lipase, Enterokolitis, neutropenische Kolitis, Typhlitis, Steven-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrose (TEN)

Kontraindikationen bei Kindern

Schwere Leber- und Niereninsuffizienz

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei Kindern < 20 kg sollte eine Infusionszeit von mehr als 2 Stunden in Betracht gezogen werden, um die Symptome Angst und Reizbarkeit zu verringern.

Falls eine Prophylaxe mit einem Azol erforderlich ist, ist diese während der Anwendung von Clofarabin zu unterbrechen und mindestens 5 Tage nach der letzten Dosis Clofarabin erneut aufzunehmen. Der Grund dafür ist eine mögliche Leberintoxikation. [Behandlungsrichtlinie SKION]

Mit einer Knochenmarksuppression sollte gerechnet werden. Diese ist im Allgemeinen reversibel und scheint dosisabhängig zu sein. Eine schwere Knochenmarksuppression einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie wurde bei mit Clofarabin behandelten Patienten beobachtet. Blutungen, einschließlich zerebraler, gastrointestinaler und pulmonaler Blutungen, wurden beobachtet und können tödlich verlaufen. Die Mehrzahl der Fälle war mit Thrombozytopenien assoziiert.
Außerdem litten zu Beginn der Behandlung die meisten Patienten in klinischen Studien unter einer hämatologischen Beeinträchtigung als Manifestation einer Leukämie. Aufgrund des bestehenden immunsupprimierten Zustandes bei diesen Patienten und einer länger anhaltenden Neutropenie, die eine Folge der Behandlung mit Clofarabin sein kann, besteht bei den Patienten ein erhöhtes Risiko für schwere opportunistische Infektionen einschließlich schwerer Sepsis mit potenziell tödlichem Ausgang. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu beobachten und umgehend zu behandeln.

Patienten, die unter Herzerkrankungen leiden oder Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen den Blutdruck oder die kardiale Funktion beeinflussen, sollten während der Behandlung mit Clofarabin eingehend überwacht werden.

Die Anwendung von Clofarabin führt zu einer raschen Verminderung von peripheren Leukämiezellen. Mit Clofarabin behandelte Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome von Tumorlyse-Syndrom und Zytokinfreisetzung (z. B. Tachypnoe, Tachykardie, Hypotonie, pulmonales Ödem) beurteilt und überwacht werden; diese könnten sich zum Systemic-Inflammatory-Response-Syndrom (SIRS), Capillary-Leak-Syndrom und/oder einer Organdysfunktion entwickeln.
• Die prophylaktische Gabe von Allopurinol sollte erwogen werden, wenn mit einer Hyperurikämie (Tumorlyse) zu rechnen ist.
• Patienten sollten während der gesamten 5-tägigen Clofarabin-Anwendung intravenös angewendete Flüssigkeiten erhalten, um die Effekte von Tumorlyse und anderen Ereignissen zu vermindern.
• Um Anzeichen oder Symptome von SIRS oder Capillary-Leak-Syndrom zu verhindern, kann es von Nutzen sein, prophylaktisch Steroide (z. B. 100 mg/m² Hydrokortison an den Tagen 1 – 3) zu geben. Die Anwendung von Clofarabin ist sofort abzubrechen, wenn Patienten erste Anzeichen oder Symptome von SIRS, Capillary-Leak-Syndrom oder erheblicher Organdysfunktion aufweisen. Geeignete Unterstützungsmaßnahmen sind einzuleiten. Außerdem ist die Clofarabin-Behandlung einzustellen, wenn es bei dem Patienten während der 5-tägigen Anwendung aus irgendeinem Grund zu einer Hypotonie kommt. Eine weitere Behandlung mit Clofarabin, im Allgemeinen mit einer niedrigeren Dosis, kann in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten stabilisiert sind und die Organfunktionsparameter wieder die prätherapeutischen Ausgangswerte erreicht haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Arzneistoffe mit renaler Toxizität (z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Naproxen, Aciclovir, Amikacin, Carboplatin, Methotrexat, Tacrolimus)	verstärkte Nephrotoxizität	Die gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen Arzneistoffen oder Arzneistoffen, die tubulär sezerniert werden, soll besonders während der 5-tägigen Clofarabin-Anwendung vermieden werden. Vorzugsweise sind Arzneimittel anzuwenden, die nicht für ihre Nephrotoxizität bekannt sind.
Clozapin	Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen	Gemeinsame Anwendung kontraindiziert. Ist die gemeinsame Anwendung unumgänglich muss das Blutbild besonders engmaschig kontrolliert werden
Allergenextrakte	verminderte Wirksamkeit der Hyposensibilisierung möglich	Solange eine Immunsuppression durch immunsuppressiv wirkende Arzneimittel anhält, soll keine Hyposensibilisierung begonnen werden.
Lebendimpfstoffe	Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich	Bei relevanter Immunsuppression sollen Lebend-Impfstoffe nicht gegeben werden. Die Immunreaktion kann mehrere Monate nach dem Absetzen der Immunsuppressiva unterdrückt sein. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten: Die jeweilige Produktinformation ist zu beachten. In einigen Fällen können anstelle der Lebend-Impfstoffe auch Tot- bzw. Toxoid-Impfstoffe (Typhus) oder geeignete Immunglobuline eingesetzt werden. Varizellen-Impfung: Seronegative Leukämie-Patienten sollen nur in der vollständigen hämatologischen Remission und nach Abschluss der immunsuppressiven Therapie geimpft werden.
Saccharomyces cerevisae	In Einzelfällen: Fungämien und generalisierte Hefeinfektionen	Immunsupprimierte Patienten sollten nicht Saccharomyces cerevisiae (boulardii) erhalten.

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE MITTEL
• ANTINEOPLASTISCHE MITTEL

ANTIMETABOLITEN

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Purin-Analoga
	Mercaptopurin Puri-Nethol®, Xaluprin®	L01BB02
	Nelarabin Atriance®	L01BB07
	Tioguanin Lanvis, Thioguanin	L01BB03

Pyrimidin-Analoga
	Fluorouracil + Salicylsäure Verrumal®, Verrucutan®, Actikerall®; Syn: FU; weiterer ATC-Code: D11AF55	L01BC52
	Gemcitabin GEMCI-cell®, Gemedac®	L01BC05

Referenzen

1. Cooper TM et al., AAML0523: a report from the Children's Oncology Group on the efficacy of clofarabine in combination with cytarabine in pediatric patients with recurrent acute myeloid leukemia., Cancer. , 2014, Aug 15;120(16):, 2482-9
2. Genzyme Europe B.V. , SPC Evoltra (EU/1/06/334/001-5) 27-4-2015., www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
3. Jeha S et al., Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia., J Clin Oncol., 2009, Sep 10;27(26):, 4392-7
4. SKION. , Behandlungsrichtlinie ALL11. [Treatment study protocol of the Dutch Childhood Oncology Group for children and adolescents (1-19 year) with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia.], www.skion.nl
5. Ratiopharm GmbH, SmPC Clofarabin-ratiopharm® 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (97943.00.00), 08/2017
6. Genzyme Europe B.V., SmPC Evoltra® 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (EU/1/06/334/001), 11/2018

Änderungsverzeichnis

• 03 November 2020 10:50: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung