Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Folgende pharmakokinetische Parameter zu Bortezomib wurden bei der Behandlung von ALL ermittelt (nach einer Dosis von 1,3 mg/m², n=3, Durchschnittsalter: 11 Jahre (Bereich: 1 - 18 Jahre)) [Horton 2007]:

C_max: 63 ng/ml
T_½: 725 min
Cl: 38 ml/h/m²

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Akute Alloantikörper-vermittelte Nierentransplantatabstoßung (acute antibody-mediated rejection (AMR))
  
  • intravenös
    • ≥3 Jahre bis <18 Jahre: off-label
      
      
• Rezidivierende/refraktäre ALL
  • intravenös
    • ≥6 Monate bis <18 Jahre: off-label

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Aufgrund der Fülle an UAW werden aus Übersichtlichkeitsgründen nur die häufig und sehr häufig auftretenden UAW gelistet.

Folgende UAW wurden sehr häufig oder häufig beobachtet (≥1 %):

• Herpes zoster, Pneumonie, Herpes simplex, Pilzinfektion, Infektion
• Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Lymphopenie
• Angioödem, Hypersensibilität
• Verminderter Appetit, Dehydratation, Hypokaliämie, Hyponatriämie, anomaler Blutzuckerwert, Hypocalciämie, Enzymanomalie
• Erkrankungen und Störungen der Stimmung, Angststörung, Schlafstörungen und unruhiger Schlaf
• Neuropathien, periphere sensorische Neuropathie, Dysästhesie, Neuralgie, Motorische Neuropathie, Bewusstseinsverlust (einschließlich Synkope),
• Schwindel, Störung des Geschmacksempfindens, Lethargie, Kopfschmerz
• Augenschwellung, anomales Sehen, Konjunktivitis
• Vertigo
• Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hypertonie
• Dyspnoe, Epistaxis, Infektion der oberen und unteren Atemwege, Husten
• Symptome von Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Gastrointestinale Blutung, Dyspepsie, Stomatitis, geblähtes Abdomen, oropharyngealer
• Schmerz, Bauchschmerz, Mundschleimhauterkrankung, Flatulenz
• Anomale Leberenzymwerte
• Rash, Pruritus, Erythem, trockene Haut
• Muskuloskelettaler Schmerz, Muskelspasmen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Muskelschwäche
• Nierenfunktionsstörung
• Pyrexie, Müdigkeit, Asthenie, Ödem (einschließlich peripheres), Schüttelfrost, Schmerz, Unwohlsein
• Gewichtsabnahme

 
Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem gelegentlich, selten, sehr selten (<1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Anaphylaktischer Schock, Amyloidose, Typ III-Immunkomplex-vermittelte Reaktion
• Acidose
• Panzytopenie, Koagulopathie, Leukozytose, hämolytische Anämie
• Angioödem
• Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
• Selbstmordgedanken
• Maligne Neoplasie, Plasmazell-Leukämie, Nierenzellkarzinom, Mycosis fungoides, benigne Neoplasie
• Thrombozytose, hämorrhagische Diathese
• Zerebrale Blutungen, intrakranielle Blutung (einschließlich subarachnoidaler), Gehirnödem, transitorische ischämische Attacke, Koma, Hirnnervenlähmung
• Kornealäsion, Optikusneuropathie, Erblindung
• Herz-Kreislauf-Stillstand, Vorhofflattern, Myokardinfarkt, AV-Block, Torsade de pointes, Koronararterieninsuffizienz, Sinusknotenarrest
• Schlaganfall, tiefe Venenthrombose
• Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (einschließlich akutes), Blutung der Lungenalveolen, Respiratorisches Versagen, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Pneumothorax, pulmonale Hypertonie, 
• Akute Pankreatitis
• toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom
• Leberversagen, Budd-Chiari-Syndrom
• Rhabdomyolyse
• Tod (einschließlich plötzlicher), Multiorganversagen

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Für die Indikation thrombotische thrombozytopenische Purpura gibt derzeit nicht ausreichend Evidenz. Behandlung durch einen spezialisierten Kinderarzt (Hämatologie), der Erfahrung mit der Verwendung von Bortezomib für diese therapeutische Indikation hat.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Die Injektionslösung darf nicht intrathekal angewendet werden.
• Die Thrombozytenzahl soll vor jeder Gabe von Bortezomib kontrolliert werden. Die Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl  <25.000/μl oder im Fall der Kombination mit Melphalan und Prednison ≤30.000/μl ist. Während der gesamten Behandlung soll das Differentialblutbild engmaschig kontrolliert werden. Falls klinisch angemessen, soll eine Thrombozytentransfusion in Betracht gezogen werden.
• Neutropenie: Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfalls unverzüglich behandelt werden. Bei hämatologischer Toxizität können Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren gemäß dem lokalen Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden.
• Bei mit Bortezumib behandelten Patienten wird eine antivirale Prophylaxe empfohlen.
• Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML): Patienten sollen in regelmäßigen Abständen hinsichtlich jeglicher neuer oder sich verschlechternder neurologischer Symptome oder Anzeichen, die auf eine PML als Bestandteil der Differentialdiagnose von ZNS-Störungen hinweisen, überwacht werden. Falls eine PML als Diagnose vermutet wird, sollen Patienten an einen Spezialisten für PML überwiesen und entsprechende diagnostische Maßnahmen für PML eingeleitet werden. Falls eine PML diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Bortezomib abzubrechen.
• Periphere Neuropathie: Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, neuropathischer Schmerz oder Schwäche. Patienten benötigen möglicherweise eine Anpassung der Dosis oder Änderung des Anwendungsschemas oder Umstellung auf die subkutane Anwendung.
• Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES): PRES ist eine seltene, oft reversible, sich rasch entwickelnde neurologische Erkrankung, die sich durch Krampfanfälle, Hypertonie, Kopfschmerzen, Lethargie, Konfusion, Erblindung und andere visuelle und neurologische Störungen zeigen kann. Eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), wird zur Bestätigung der Diagnose eingesetzt. Bei Patienten, die PRES entwickeln, soll Bortezumib abgesetzt werden.
• Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzerkrankung oder mit einer bereits bestehenden Herzerkrankung sollen engmaschig überwacht werden.
• Lungenerkrankungen: Vor Behandlungsbeginn wird ein Röntgenthorax empfohlen, um als Ausgangsbefund für mögliche pulmonale Veränderungen nach der Behandlung zu dienen.
• Leberfunktionsstörung: Bortezomib wird über die Leberenzyme metabolisiert. Die Exposition von Bortezomib ist bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung erhöht; diese Patienten sollen mit einer reduzierten Bortezomib-Dosis behandelt und engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden.
• Tumor-Lyse-Syndrom: Risikopatienten für ein Tumor-Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.
• Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie Serumkrankheit oder Serumtypreaktionen, Polyarthritis mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis wurden gelegentlich berichtet. Die Behandlung mit Bortezomib soll abgebrochen werden, wenn schwere Reaktionen auftreten.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Referenzen

1. Claes DJ et al. , Protective immunity and use of bortezomib for antibody-mediated rejection in a pediatric kidney transplant recipient., Pediatr Transplant., 2014, Jun;18(4), E100-5
2. Nguyen S et al. 2014 , Efficacy of bortezomib for reducing donor-specific antibodies in children and adolescents on a steroid minimization regimen., Pediatr Transplant., 2014, Aug;18(5), 463-8
3. Twombley K et al. , Acute antibody-mediated rejection in pediatric kidney transplants: a single center experience., Pediatr Transplant. , 2013, Nov;17(7):, E149-55
4. Westphal S et al. , Successful treatment of severe ABO antibody-mediated rejection using bortezomib: a case report. , Transplant Proc., 2013, Apr;45(3), 1213-5
5. Messinger YH et al, Bortezomib with chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia &amp; Lymphoma (TACL) Study., Blood, 2012, Jul 12;120(2), 285-90
6. Horton TM et al. , A phase 1 study of the proteasome inhibitor bortezomib in pediatric patients with refractory leukemia: a Children's Oncology Group study., Clin Cancer Res., 2007, Mar 1;13(5), 1516-22
7. Kizilbash S et al., Bortezomib in the treatment of antibody-mediated rejection in pediatric kidney transplant recipients: A multicenter Midwest Pediatric Nephrology Consortium study, Pediatr Transplant. , 2017, Jan 16
8. Jansen-Cilag International NV, SmPC VELCADE® 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (EU/1/04/274/001), 02/2019
9. Stadapharm GmbH, SmPC Bortezomib STADA® 2,5 mg/ml Injektionslösung (99063.00.00), 05/2019
10. Zentiva Pharma GmbH, SmPC Bortezomib Zentiva 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (2202735.00.00), 02/2019

Änderungsverzeichnis

• 17 Juni 2021 10:00: Die Altersgrenzen wurden basierend auf der verfügbaren Literatur von 3 Monaten auf 6 Monaten (ALL) bzw. 3 Jahren (AMR) angehoben.
• 28 August 2020 12:25: Neue Monographie
• 20 Juli 2020 16:51: Neue Monographie