Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Es sind keine spezifischen Informationen für Kinder vorhanden.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Antikoagulation
  • oral
    • ≥0 Jahre bis <14 Jahre: off-label
    • ≥14 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Antikoagulation

Oral < 1 Jahr [1] [2] [3] [4] Tag 1: 0,2 mg/kg/Tag in 1 Dosis Tag 2: 0,15 mg/kg/Tag in 1 Dosis Tag 3: 0,1 mg/kg/Tag in 1 Dosis Danach je nach INR-Wert titrieren. Anwendungshinweis: Einnahme 1 x täglich abends gegen 18:00 Uhr, sodass bei einem stark abweichenden INR-Wert die Dosis am Tag der Kontrolle angepasst werden kann. Eine vergessene Dosis kann noch am selben Abend nachgeholt werden, aber nicht am nächsten Tag. Start an Tag 1 mit Vitamin-K-Antagonisten. Die Heparintherapie kann nach frühstens 5 Tagen, wenn der INR-Wert bei zwei aufeinanderfolgenden Kontrollen im therapeutischen Bereich (2,0-3,0) liegt, abgesetzt werden. Reduktion der Loading Dose bei: Leber- und Nierenerkrankungen, bei Protein C- und S-Mangel und bei bestimmter Co-Medikation. off-label 1 Jahr bis 5 Jahre [1] [2] [3] Tag 1: 0,15 mg/kg/Tag in 1 Dosis Tag 2: 0,1 mg/kg/Tag in 1 Dosis Tag 3: 0,05 mg/kg/Tag in 1 Dosis Danach je nach INR-Wert titrieren. Anwendungshinweis: Einnahme 1 x täglich abends gegen 18:00 Uhr, sodass bei einem stark abweichenden INR-Wert die Dosis am Tag der Kontrolle angepasst werden kann. Eine vergessene Dosis kann noch am selben Abend nachgeholt werden, aber nicht am nächsten Tag. Start an Tag 1 mit Vitamin-K-Antagonisten. Die Heparintherapie kann nach frühstens 5 Tagen, wenn der INR-Wert bei zwei aufeinanderfolgenden Kontrollen im therapeutischen Bereich (2,0-3,0) liegt, abgesetzt werden. Reduktion der Loading Dose bei: Leber- und Nierenerkrankungen, bei Protein C- und S-Mangel und bei bestimmter Co-Medikation. off-label ≥ 5 Jahre [1] [2] [3] Tag 1: 0,1 mg/kg/Tag in 1 Dosis , max. 9 mg Tag 2: 0,05 mg/kg/Tag in 1 Dosis, max. 6 mg Tag 3: 0,025 mg/kg/Tag in 1 Dosis, max. 3 mg Danach je nach INR-Wert titrieren. Anwendungshinweis: Einnahme 1 x täglich abends gegen 18:00 Uhr, sodass bei einem stark abweichenden INR-Wert die Dosis am Tag der Kontrolle angepasst werden kann. Eine vergessene Dosis kann noch am selben Abend nachgeholt werden, aber nicht am nächsten Tag. Start an Tag 1 mit Vitamin-K-Antagonisten. Die Heparintherapie kann nach frühstens 5 Tagen, wenn der INR-Wert bei zwei aufeinanderfolgenden Kontrollen im therapeutischen Bereich (2,0-3,0) liegt, abgesetzt werden. Reduktion der Loading Dose bei: Leber- und Nierenerkrankungen, bei Protein C- und S-Mangel und bei bestimmter Co-Medikation. <14 Jahre: off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Reduktion der Loading Dose zu erwägen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Blutungen
• brennende Schmerzen in den Großzehen mit gleichzeitiger Verfärbung der Großzehen (purple toes)

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Hypersensitivität (z.B. Henoch-Schonlein Vasculitis, allergische Dermatitis)
• Haemorhagische Anämie
• Hepatitiden, Ikterus, Leberversagen mit erforderlicher Lebertranplantation oder mit Todesfolge, Leberparenchymschäden
• Calciphylaxie
• schwere Hautnekrosen manchmal mit Todesfolge (Purpura fulminans) oder der Folge einer dauerhaften Behinderung
• nach längerer Anwendung (Monate) kann sich – insbesondere bei dazu disponierten Patienten – eine Osteopenie/Osteoporose entwickeln

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Erkrankungen, bei denen das Blutungsrisiko den möglichen therapeutischen Benefit überwiegt, z.B. hämorrhagische Diathesen, schweren Leberparenchymerkrankungen, manifeste Niereninsuffizienz, schwere Thrombozytopenie
• Erkrankungen, bei denen der Verdacht auf eine Läsion des Gefäßsystems besteht, z.B.:
  • frischer apoplektischer Insult
  • Endocarditis
  • Perikarditis
  • Hirnarterienaneurysma
  • disseziierendes Aortenaneurysma
  • Ulzera im Magen-Darm-Trakt
  • Operation am Auge
  • Retinopathien mit Blutungsrisiko
  • Traumen oder chirurgische Eingriffe am Zentralnervensystem
  • Auftreten von brennenden Schmerzen in den Großzehen mit gleichzeitiger Verfärbung („purple toes“) unter der Einnahme
  • kavernöse Lungentuberkulose
  • nach urologischen Operationen solange Blutungsneigung (Makrohämaturie) besteht
  • ausgedehnte offenen Wunden (auch nach chirurgischen Eingriffen)
  • Schwangerschaft (Ausnahme: absolute Indikation zur Antikoagulation bei lebensbedrohlicher Heparin-Unverträglichkeit)
• diagnostische oder therapeutische Verfahren mit einem Risiko für unkontrollierbare Blutungen

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Anwendung nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung bei: Anfallsleiden, chronischem Alkoholismus, Nephrolithiasis,  mangelnder Compliance des Patienten, während der Stillzeit
• Eine besonders sorgfältige Überwachung der Dosierung ist angezeigt bei:
  • Herzdekompensation, leichteren Hepatopathien, Vaskulitis, schwerem Diabetes mellitus, Leberfunktionsstörungen 
  • nach Operationen, bei denen eine erhöhte Gefahr sowohl von Thrombosen als auch von Blutungen besteht
  • Erkrankungen, bei denen der Verdacht auf eine Läsion des Gefäßsystems besteht
• Phenprocoumon hat einen engen therapeutischen Bereich. Daher ist bei Wechsel von einem Präparat auf ein anderes Vorsicht geboten und ein engmaschiges Monitoring des INR-Wertes erforderlich.
• Traumen: Nach Verletzungen (Traumen), wie z.B. infolge eines Unfalls, besteht erhöhte Blutungsgefahr.
• Eingriffe und Operationen: Intramuskuläre Injektionen, Lumbalpunktionen, rückenmarksnahe Regionalanästhesien dürfen unter der Behandlung mit Phenprocoumon aufgrund der Gefahr massiver Blutungen nicht durchgeführt werden. Bei invasiven diagnostischen Eingriffen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zwischen Blutungsrisiko und Rethrombose abzuwägen.
• Hautnekrosen (meist Hautinfarkte) können zu Beginn der antikoagulativen Therapie auftreten. In diesen Fällen muss die Phenprocoumontherapie gestoppt werden und der Patient muss umgehend auf Heparin umgestellt werden.
• Calciphylaxie ist ein seltenes Syndrom der Gefäßverkalkung mit Hautnekrose und verbunden mit einer hohen Sterblichkeit. Die Erkrankung wird hauptsächlich bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung beobachtet, die eine Dialyse erhalten, oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren wie Protein-C- oder -S-Mangel, Hyperphosphatämie, Hypercalcämie oder Hypoalbuminämie. Wenn Calciphylaxie diagnostiziert wird, sollten eine geeignete Behandlung begonnen und das Absetzen von Phenprocoumon erwogen werden.
• Bei Angiographie mit einem Risiko für unkontrollierbare Blutungen ist eine engmaschige Überwachung notwendig.
• Überwachung:
  • Eine regelmäßige Kontrolle der Wirkung von Phenprocoumon durch Bestimmung der Thromboplastinzeit ist unerlässlich. Die Gerinnung muss stets vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung kontrolliert werden. In den ersten Behandlungstagen sind engmaschige (alle 1 – 2 Tage) Kontrollen angezeigt.
  • Bei stabil eingestellten Patienten sind größere Intervalle zwischen den Kontrollen im Allgemeinen ausreichend (jedoch mindestens regelmäßig alle 3 – 4 Wochen), sofern keine abrupten Änderungen hinsichtlich Nebenmedikationen, Ernährungsgewohnheiten oder Allgemeinzustand (z.B. Fieber) vorliegen.
  • Unter Langzeittherapie mit Phenprocoumon sollten im Rahmen der ärztlichen Überwachung regelmäßige Leberfunktionsprüfungen durchgeführt werden, da in seltenen Fällen Leberparenchymschäden bis hin zum Leberversagen (einschließlich Todesfälle) im Zusammenhang mit Phenprocoumon berichtet wurden.
• Nach Absetzen der Therapie dauert es 7 bis 10 Tage und länger, ehe sich die Gerinnungswerte normalisiert haben.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Phenprocoumon wird über CYP3A4- und CYP2C9-Enzyme metabolisiert. (Abschnitt in Fachinformation zu Biotransformation beachten).

Phenprocoumon zeichnet sich durch ein hohes Interaktionspotential aus. Aus diesem Grund muss die Medikation individuell auf Wechselwirkungen überprüft und ggf. durch geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring überwacht werden.

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
CYP3A4-Inhibitoren CYP2C9-Inhibitoren	Hemmung des Metabolismus von Phenprocoumon durch CYP-Inhibition. Erhöhte Serumkonzentration und (stark) erhöhte Wirkung von Phenprocoumon möglich. Erhöhtes Nebenwirkungspotential von Phenprocoumon möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis von Phenprocoumon verringern und auf Nebenwirkungen überprüfen.
CYP3A4-Substrate CYP2C9-Substrate	Hemmung des Metabolismus der Interaktionspartner durch CYP-Inhibition. Erhöhte Serumkonzentration und (stark) verstärkte Wirkung der Interaktionspartner möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, Dosis geringer wählen.
CYP3A4-Induktoren CYP2C9-Induktoren	Steigerung des Metabolismus von Phenprocoumon durch CYP-Induktion. Erniedrigte Serumkonzentration und (stark) verringerte Wirkung von Phenprocoumon möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis von Phenprocoumon erhöhen.
Heparinoide (z.B. Enoxaparin, Heparin vom Schwein)	Durch additive Effekte kann die Blutungsneigung erhöht sein.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, Blutgerinnungsparameter sorgfältig überwachen. Zur überlappenden Umstellung von Heparin auf Phenprocoumon gibt es detaillierte Empfehlungen der Hersteller. Wenn bei einem Patienten unter Phenprocoumon die äußerliche Anwendung von Heparin für sinnvoll erachtet wird, ist vorsichtshalber eine Zubereitung mit weniger als 1800 IE/g zu wählen.
Warfarin Alteplase Bromelain	Durch additive Effekte kann die Blutungsneigung erhöht sein.	Kombination vermeiden.
Chloralhydrat	Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon kann verstärkt sein.	Kombination vermeiden.
Epoprostenol Corticosteroide (z.B. Methylprednisolon)	Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon kann verstärkt sein.	Eine genaue Überwachung der Blutgerinnungsparameter, besonders zu Beginn, wird bei einer gleichzeitigen Verabreichung empfohlen.
Nicht-steroidale-Antirheumatika (z.B. Acetylsalicylsäure, Ibuprofen)	Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon kann verstärkt sein.	Eine genaue Überwachung der Blutgerinnungsparameter wird bei einer gleichzeitigen Verabreichung empfohlen, der INR sollte in der unteren Hälfte des Zielbereichs liegen. Eine Schleimhautprotektion, z.B. mit Protonenpumpeninhibitoren, ist zu erwägen.
Amoxicillin Testosteron Allopurinol Levothyroxin	Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon kann verstärkt sein.	Ist die gleichzeitige Behandlung mit Phenprocoumon und jeweils einem der genannten Interaktionspartner erforderlich, müssen die Blutgerinnungsparameter sehr sorgfältig überwacht werden, besonders zu Beginn und nach Absetzen der jeweiligen Interaktionspartner. Bei Bedarf muss die Dosis von Phenprocoumon angepasst werden.
Lactulose	Eine gleichzeitige Verabreichung kann das Risiko einer Überantikoagulation erhöhen.	Eine genaue Überwachung der Blutgerinnungsparameter wird bei einer gleichzeitigen Verabreichung empfohlen.
Colestyramin	Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon kann beeinträchtigt sein.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar sollte ein zeitlicher Abstand (mehrstündig) zwischen beiden Arzneimitteln eingehalten werden. Zu Beginn und beim Absetzen sollten die Blutgerinnungsparameter sorgfältig überwacht werden.
Purin-Antagonisten (z.B. Azathioprin, Mercaptopurin)	Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon kann beeinträchtigt sein.	Bei gleichzeitiger Behandlung mit Azathioprin bzw. Mercaptopurin müssen die Blutgerinnungsparameter ggf. mehrere Wochen lang bis zur Stabilisierung besonders sorgfältig überwacht und die Dosierung von Phenprocoumon entsprechend erhöht werden
Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid)	Die blutgerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon kann beeinträchtigt sein. Zusätzlich kann das Risiko für Hypoglykämien erhöht sein.	Bei gleichzeitiger Behandlung mit Phenprocoumon und Sulfonylharnstoffen sollen die Blutglucose-Konzentrationen und die Blutgerinnungsparameter besonders sorgfältig überwacht und die Dosierung bei Bedarf angepasst werden.
Vitamin K	Vitamin K schwächt dosisabhängig und in Abhängigkeit von der bisherigen Vitamin-K-Zufuhr die Wirkung von Phenprocoumon ab.	Bei Vitamin-K-Mangel und nach größeren Veränderungen der Vitamin-K-Zufuhr sollten die Blutgerinnungsparameter intensiver kontrolliert werden.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• BLUT UND BLUTBILDENDE ORGANE
• ANTITHROMBOTISCHE MITTEL

ANTITHROMBOTISCHE MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Heparingruppe
	Dalteparin Fragmin®	B01AB04
	Danaparoid Orgaran®	B01AB09
	Enoxaparin Clexane®, Crusia®, Hepaxane®, Inhixa®	B01AB05
	Nadroparin Fraxiparine®, Fraxodi®	B01AB06
	Tinzaparin Innohep®	B01AB10
	Unfraktioniertes Heparin	B01AB01

Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin
	Acetylsalicylsäure Aspirin®, Godamed®, Alka-Seltzer classic®, Acesal®; Syn: ASS	B01AC06
	Clopidogrel Plavix®, Iscover®	B01AC04
	Epoprostenol Veletri®	B01AC09

Enzyme
	Alteplase (rt-PA) Actilyse®	B01AD02

Direkte Thrombininhibitoren
	Dabigatran Pradaxa®	B01AE07

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren
	Rivaroxaban Xarelto®	B01AF01

Andere antithrombotische Mittel
	Defibrotid Defitelio®	B01AX01

Referenzen

1. NVK. , Werkboek kinderhematologie. [Arbeitsbuch Pädiatrische Hämatologie], http://www.hematologienederland.nl , 30. Sept 2012
2. Spoor N et al. , Phenprocoumon and acenocoumarol treatment in paediatric patients, Thromb Haemost. , 2012, Dec;108(6), 1238-41
3. NVK., Diagnostiek en behandeling van veneuze trombo-embolie bij kinderen [Diagnostik und Behandlung von venösen Thromboembolien bei Kindern], www.nvk.nl, 01/2014
4. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, sectie kinderhematologie [Niederländische Gesellschaft für Pädiatrie, Fachbereich Pädiatrische Hämatologie ], Richtlijn Diagnostiek en behandeling van veneuze trombo-embolische complicaties bij neonaten en kinderen tot 18 jaar [Leitlinie zur Diagnose und Behandlung venöser thromboembolischer Komplikationen bei Neugeborenen und Kindern bis zum 18. Lebensjahr], https://hematologienederland.nl/kwaliteit/werkboek-kinderhematologie/, 2020, Jan, Rev1
5. MEDA Pharma GmbH & Co.KG, SmPC Marcumar®, 3 mg Tabletten (6037262.00.00), 06/2018
6. Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., SmPC Falithrom 1,5 mg mite / Falithrom 3 mg, Filmtabletten (38679.00.00), 11/2019
7. Ratiopharm, SmPC Phenpro.-ratiopharm® 3 mg Tabletten (6894724.00.00), 11/2020

Änderungsverzeichnis

• 19 April 2021 12:19: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung

Eine Überdosierung führt zu einer zu langen Thromboplastinzeit und eventuell zu Blutungen.

Falls der INR-Wert während der Behandlung den oberen therapeutischen Grenzwert übersteigt, werden eine Dosisreduzierung und die erneute Überprüfung der Gerinnungsparameter nach 2 Tagen empfohlen.

Bei geringfügiger Überdosierung and leichteren Blutungen (wie z. B. vorübergehendes Nasenbluten, mikroskopische Hämaturie, isolierte kleine Hämatome) genügt es meist, die Dosis vorübergehend zu verringern. In diesen Fällen ist es besser, kein Phytomenadion (Vitamin K1) zu verabreichen, da dadurch eine effektive Antikoagulation für mehrere Tage verhindert wird.

Nach akuter Einnahme großer Dosen steht beim Menschen während der ersten 24 Stunden eine kapillartoxische Wirkung mit Hirnödem im Vordergrund. Danach kommt es zu Erhöhung des INR-Wertes und zu Blutungen. Erkennbare Zeichen einer akuten Überdosierung können, abhängig von deren Ausmaß, sein:

Blutbeimengungen im Urin, petechiale Blutungen an Stellen mechanischer Belastung, spontane Haut- und Schleimhautblutungen, Blutstuhl, Verwirrtheitszustände bis hin zur Bewusstlosigkeit.

Bewusstlosigkeit kann ein Anzeichen für eine Gehirnblutung sein. Die sofortige notärztliche Behandlung ist erforderlich.

In den meisten Fällen können weniger schwere Blutungen durch das Absetzen des Antikoagulans kontrolliert werden.

Spezifischer Antagonist: Vitamin K1. Vitamin K1-(Phytomenadion) ist in der Lage, die antikoagulative Wirkung innerhalb von 24 Stunden aufzuheben.

Wenn in Fällen von sehr starker oder bedrohlicher Blutung (wie z. B. Verdacht auf intrakraniale Blutung, massive gastrointestinale Einblutung, Notoperationen) der Eintritt der vollen Vitamin-K1-Wirkung nicht abgewartet werden kann, ist durch Infusion von virusinaktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC) oder von frisch gefrorenem Plasma die Aufhebung der Phenprocoumon-Wirkung möglich.

Durch orale Verabreichung von Colestyramin kann die Elimination von Phenprocoumon zusätzlich beschleunigt werden. Gleichzeitig verhindert Colestyramin die Absorption von Vitamin K.

Eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter sollte gewährleistet sein.