Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die t_½ und Cl bei Neugeborenen sind ähnlich wie die bei Erwachsenen [SmPC]. Kinder metabolisieren Benzodiazepin-Agonisten im Allgemeinen schneller als Jugendliche und Erwachsene.

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden nach intravenöser Verabreichung bei Neugeborenen ermittelt [André]:

	Vd (l/kg)	Cl (l/h/kg)	Terminale Halbwertszeit t1/2 (h)
PNA 0,5-40 Tage;  Dosis 0,1 mg/kg (n=8)	1,5-11,0	PNA 0,5-2,5 Tage (n=5): 0,03-0,06 PNA 25 Tage; 40 Tage (n=2): 0,14; 0,15	19,4-140
PNA 0,5-6 Tage;  Dosis 0,2 mg/kg (n=9)	1,8-4,4	0,04-0,07	22,5-74
PNA 44 Tage;  Dosis 0,2 mg/kg (n=1)	5,0	0,153	22,5-74

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden nach oraler Verabreichung bei Kindern ermittelt:

Alter	n=	Dosis	Cl (ml/h/kg)	t1/2 (h)	Referenz
2-18 Jahre	10	0,01-0,085 mg/kg/Tag in 3-4 Dosen	7-64 (Mittelwert 25±19)	-	Walson et al. 1996
6-13 Jahre	4	0,028-0,083 mg/kg/Tag in 3 Dosen	-	22,1-32,7 (Mittelwert 28,7)	Dreifuss et al. 1975

 

Erwachsene:

• Resorption: Nach Einnahme wird Clonazepam rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen von Clonazepam werden nach 1 - 4 Stunden erreicht. Die Resorptions-Halbwertszeit beträgt etwa 25 Minuten. Die absolute Bioverfügbarkeit von Clonazepam beträgt 90 %. Tabletten und orale Lösung sind hinsichtlich des Ausmaßes der Clonazepam-Resorption bioäquivalent, die maximale Plasmakonzentration ist jedoch bei den Tabletten etwas niedriger und wird etwas später erreicht als bei der oralen Lösung.
• •  
• Verteilung: Clonazepam verteilt sich rasch in verschiedenen Organen und Geweben, mit bevorzugter Aufnahme in Gehirnstrukturen.
  Die Verteilungshalbwertszeit beträgt etwa 0,5 - 1 Stunde. Das Verteilungsvolumen beträgt 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 82 - 86 %.
• •  
• Biotransformation: Clonazepam wird durch Reduktion zu 7-Amino-Clonazepam und durch N-Acetylierung zu 7-Acetamino-Clonazepam weitgehend abgebaut. Darüber hinaus erfolgt Hydroxylierung an der C-3-Position. Unter Beteiligung von hepatischem Cytochrom P450 3A4 erfolgt Nitroreduktion von Clonazepam zu pharmakologisch inaktiven Metaboliten. 50 - 70 % einer Clonazepam-Dosis werden als Metaboliten über den Urin und 10 - 30 % werden über die Fäzes ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von unverändertem Clonazepam beträgt üblicherweise weniger als 2 % der verabreichten Dosis. Die Metaboliten liegen in freier sowie konjugierter Form (als Glucuronide und Sulfate) im Urin vor.
• •  
• Elimination: Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 30 - 40 Stunden und die Clearance 55 ml/min.
• • •  

    ^[Ref.]

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Epilepsie
  • oral

    • ≥1 Monat bis <18 Jahr: zugelassen*

• Status epilepticus
  
  • intravenös
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen*

• Akute Ängste (kurzzeitige Einnahme)
  • oral
    • ≥6 Jahre bis <18 Jahre: off-label

*als Zusatztherapie oder bei Nichtansprechen auf vorangegangene Therapie

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Epilepsie

Oral 1 Monat bis 18 Jahre und < 30 kg [12] [13] [14] Initialdosis: 0,03 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Erhaltungsdosis: Initialdosis schrittweise um max. 0,5 mg in 3 Tagen erhöhen auf 0,05 - 0,1 mg/kg/Tag 1 Dosis am Abend oder verteilt auf 2 - 3 Dosen mit der höchsten Dosis am Abend. Max: 0,3 mg/kg/Tag. Die Tropfen sollen immer mit Wasser, Saft oder Tee gemischt und mit einem Löffel verabreicht werden. Das Verabreichen aus der Tropfvorrichtung in den Mund sollte vermieden werden. Das Beenden der Therapie sollte ausschleichend erfolgen. 1 Monat bis 18 Jahre und ≥ 30 kg [12] [15] Initialdosis: 1 - 2 mg/Tag in 2 - 3 Dosen. Erhaltungsdosis: Initialdosis schrittweise um max. 0,5 mg in 3 Tagen erhöhen auf 1,5 - 4 mg/Tag in 1 Dosis am Abend oder verteilt auf 2 - 3 Dosen mit der höchsten Dosis am Abend. Max: 10 mg/Tag. Die Tropfen sollen immer mit Wasser, Saft oder Tee gemischt und mit einem Löffel verabreicht werden. Das Verabreichen aus der Tropfvorrichtung in den Mund sollte vermieden werden. Das Beenden der Therapie sollte ausschleichend erfolgen.

Status epilepticus
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [3] [11] 0,5 mg/Dosis , bei Bedarf wiederholen. Antagonist: Flumazenil

Akute Angstzustände (kurzzeitige Anwendung)

Oral 6 Jahre bis 18 Jahre [1] [9] [10] 0,02 - 0,1 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Mit niedriger Initialdosis beginnen und je nach klinischem Ansprechen langsam steigern. Die Tropfen sollen immer mit Wasser, Saft oder Tee gemischt und mit einem Löffel verabreicht werden. Das Verabreichen aus der Tropfvorrichtung in den Mund sollte vermieden werden. Das Beenden der Therapie sollte ausschleichend erfolgen. off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Es liegen keine Daten zur Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen vor. Nach Angaben des Herstellers hat eine Niereninsuffizienz bei Erwachsenen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam und erfordert keine Dosisanpassung.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Schläfrigkeit und Hypotonie.

Bei Säuglingen und Kleinkindern: vermehrter Speichelfluss und Bronchialhypersekretion (auf die Freihaltung der Atemwege achten).

Insbesondere bei Kindern können paradoxe Reaktionen mit akuter Erregung, Verwirrtheit und Veränderung des mentalen Status auftreten.

Vereinzelte Fälle einer reversiblen Entwicklung von vorzeitigen sekundären Geschlechtsmerkmalen bei Kindern (inkomplette Pubertas praecox) wurden berichtet [SmPC].

Bei Neugeborenen und insbesondere bei Frühgeborenen wurde Benzylalkohol (Bestandteil der Injektionslösung von Rivotril) mit bleibenden neuropsychiatrischen Anomalien und Multiorganversagen in Verbindung gebracht [SmPC].

Bei unverdünnter Verabreichung der Tropflösung kann es zu Reizungen und Blauverfärbungen der Mundschleimhaut kommen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Häufig (1-10 %): Konzentrationsstörungen, Somnolenz, verlängerte Reaktionszeit, verminderter Muskeltonus, Schwindel, Ataxie, Nystagmus, Muskelschwäche, Fatigue (Müdigkeit, Mattigkeit)

Selten (0,01-0,1 %): Thrombozytopenie, Kopfschmerzen, Übelkeit, epigastrische Beschwerden, Harninkontinenz, Urtikaria, Pruritus, Rash, vorübergehender Haarausfall und Pigmentverschiebung, erektile Dysfunktion, Veränderungen in Bezug auf die Libido

Sehr selten (<0,01 %): generalisierte Anfälle, Anaphylaxie

Häufigkeit nicht bekannt: Herzversagen einschließlich Herzstillstand, reversible Störungen (wie verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Dysarthrie), Bewegungs- und Gangunsicherheit (Ataxie) sowie Nystagmus), anterograde Amnesie und amnestische Wirkungen (die mit unangemessenem Verhalten verbunden sein können), Zunahme der Anfallshäufigkeit bei bestimmten Formen der Epilepsie, reversible Sehstörungen (Diplopie), Atemdepression, Stürze, Frakturen, allergische Reaktionen, emotionale
Störungen, Stimmungsschwankungen, Verwirrtheit, Desorientierung, Depressionen, Unruhe, Erregung, Reizbarkeit, Aggression, Nervosität, Feindseligkeit, Angst, Schlafstörungen, Wahnvorstellungen, Wut, Albträume, abnormale Träume, Halluzinationen, Psychosen, Hyperkinese, unangemessenes Verhalten und andere Verhaltensstörungen

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• bekannte Medikamenten-, Drogen- und Alkoholabhängigkeit
• Koma
• schwere Ateminsuffizienz
• schwere Leberinsuffizienz, da Benzodiazepine eine hepatische Enzephalopathie auslösen können.

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Intravenöse Verabreichung unter Monitoring der Atmung und des Blutdrucks [SmPC Rivotril].

Bei Säuglingen und Kleinkindern kann Clonazepam zu vermehrtem Speichelfluss und zu Bronchialhypersekretion führen, weshalb auf die Freihaltung der Atemwege geachtet werden muss. [SmPC Rivotril].

Bei diesen Patienten ist eine sehr sorgfältige Dosisanpassung, -reduktion und Anwendung erforderlich [SmPC]. Es ist ein langsames Ausschleichen über mindestens 2 Wochen empfohlen.

Die Verabreichung direkt aus dem Tropferfläschchen in den Mund sollte zu jeder Zeit vermieden werden [SmPC].
Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen. [SmPC Rivotril® i.v.]

Rivotril-Tropfen enthalten Propylenglykol. Die gleichzeitige Verabreichung mit einem Substrat für Alkoholdehydrogenase, wie z.B. Ethanol, kann bei Kindern unter 5 Jahren zu Nebenwirkungen führen. [SmPC Rivotril® oral]

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Im Laufe der Behandlung mit Clonazepam kann es zu einem gewissen Wirkungsverlust kommen.
• Die Anwendung von Benzodiazepinen kann zur Entwicklung von psychischer und physischer Abhängigkeit führen, auch bereits im therapeutischen Dosierungsbereich. Das Risiko einer Abhängigkeit steigt mit der Dosis und der Dauer der Behandlung.
• Nur unter besonderer Vorsicht bzw. engmaschiger Überwachung anwenden bei:
  • Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung
  • Patienten mit spinalen oder zerebellaren Ataxien
  • Patienten mit einer Depression und/oder Suizidversuchen in der Anamnese
  • Patienten mit Myasthenia gravis
  • Patienten mit Alkohol-, Drogen- oder Medikamentenmissbrauch in der Vorgeschichte
  • einer akuten Intoxikation mit Alkohol oder Drogen
  • chronischer Ateminsuffizienz oder vorbestehenden Erkrankungen der Atmungsorgane (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung)
  • beeinträchtigter Nierenfunktion
  • Patienten mit Porphyrie

• Benzodiazepine werden nicht als Primärbehandlung bei psychotischen Erkrankungen empfohlen.

• Der Einsatz von Benzodiazepinen wird aufgrund der möglichen additiven Wirkung auf die Atemdepression bei Schlafapnoe nicht empfohlen.

• Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden.

• Clonazepam kann, abhängig von der Dosierung, Anwendung und individuellen Empfindlichkeit des Patienten, das Reaktionsvermögen und damit z. B. die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und das Verhalten im Straßenverkehr verändern.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

Wechselwirkungen

Clonazepam wird über CYP3A4 metabolisiert. Weitere Enzyme, welche am Metabolismus von Clonazepam beteiligt sind, wurden bisher nicht eindeutig identifiziert.

Clonazepam zeichnet sich durch ein hohes Interaktionspotential aus. Aus diesem Grund muss die Medikation individuell auf Wechselwirkungen überprüft und ggf. durch geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring überwacht werden.

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Zentraldämpfende Arzneimittel und Stoffe, z.B. Ethanol, 4-Hydroxybutansäure	Additive zentraldämpfende Wirkung. Erhöhtes Risiko einer verstärkten/verlängerten Atemdepression und Sedation.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis eines oder beider Arzneimittel verringern und Monitoring auf zentraldämpfende Nebenwirkungen. Ethanolfreie Arzneimittel als Alternative erwägen.
CYP3A4-Inhibitoren	Hemmung des Metabolismus von Clonazepam. Erhöhte Serumkonzentration und (stark) verstärkte Wirkung von Clonazepam möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen von Clonazepam.
CYP3A4-Induktoren	Steigerung des Metabolismus von Clonazepam. Erniedrigte Serumkonzentration und (stark) verringerte Wirkung von Clonazepam möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis erhöhen und Monitoring auf ausreichende Wirkung von Clonazepam.
Phenytoin	Bei gleichzeitiger Anwendung können ein veränderter (erhöhter oder verminderter) Phenytoinspiegel sowie eine Phenytointoxizität auftreten. Bei gleichzeitiger Anwendung sinkt die Plasmakonzentration von Clonazepam mäßig.	Die Plasmaspiegel von Phenytoin und Clonazepam sollten kontrolliert werden.
Primidon	Clonazepam kann die Plasmakonzentrationen von Primidon verändern (im Allgemeinen werden diese erhöht). Primidon kann die Plasmakonzentration von Clonazepam erniedrigen, in Einzelfällen auch erhöhen.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, Plasmaspiegel von Primidon und Clonazepam kontrollieren.
Valproinsäure	Ausbildung eines Absence- oder Petit-mal-Status möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, sorgfältig auf die Frequenz von Krampfanfällen achten.
Clozapin	In Einzelfällen Kollaps und Atemstillstand möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, Patienten sorgfältig  auf ihre Herz-/Kreislauf- und Atemfunktionen überwachen.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• NERVENSYSTEM
• ANTIEPILEPTIKA

ANTIEPILEPTIKA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital Luminaletten®, Luminal®	N03AA02
	Primidon Liskantin®, Mylepsinum®	N03AA03

Hydantoin-Derivate
	Phenytoin Phenhydan®	N03AB02

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petnidan®, Suxilep®	N03AD01

Carboxamid-Derivate
	Carbamazepin Tegretal®, Timonil®	N03AF01
	Oxcarbazepin Trileptal®, Apydan®, Timox®	N03AF02
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Valproinsäure Convulex®, Ergenyl®, Orfiril®, Depakine; Syn: Natriumvalproat	N03AG01
	Vigabatrin Sabril®, Kigabeq®	N03AG04

Andere Antiepileptika
	Brivaracetam Briviact®	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex®, Syn: CBD	N03AX24
	Felbamat Taloxa®	N03AX10
	Fenfluramin Fintepla®	N03AX26
	Gabapentin Neurontin®, GabaLiquid GeriaSan®	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®	N03AX09
	Levetiracetam Keppra®, Kevesy®	N03AX14
	Perampanel Fycompa®	N03AX22
	Pregabalin Lyrica®, Algecia®, PregaTab®	N03AX16
	Stiripentol Diacomit®	N03AX17
	Sultiam Ospolot®	N03AX03
	Topiramat Topamax®	N03AX11
	Zonisamid Zonegran®, Zonisol®	N03AX15

Referenzen

1. Landelijk Kenniscentrum Kind-enJeugdpsychiatrie (Ketelaars) [Nationales Wissenszentrum für Kinder- und Jugendpsychiatrie ], Anxiolytica/hypnotica [Anxiolytika/Hypnotika], 2009
2. Smit LS et al. , Richtlijnen voor behandeling van neonatale epileptische aanvallen [Leitlinien für die Behandlung von Anfällen bei Neugeborenen], Nederlands Vlaamse Werkgroep Neonatale Neurologie van de sectie Neonatologie van de NVK en van de Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie , neue aktualisierte Version 06/2012
3. Waardenburg van DA, et al., Richtlijn status epilepticus kinderen ouder dan één maand [Leitfaden für epileptische Kinder, die älter als einen Monat sind], Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde [Niederländische Vereinigung für Pädiatrie], 08/2005
4. Desitin, SmPC Antelepsin® 0,5/2 mg, Tabletten (45191.00.00), 03/2022
5. Neuraxpharm, SmPC Clonazepam-neuraxpharm® 2,5 mg/ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung (84842.00.00), 09/2021
6. Roche, SmPC Rivotril® 0,5/2 mg, Tabletten und 2,5 mg/ml Tropfen zum Einnehmen, Lösung (6246267.01.00), 06/2022
7. Roche, SmPC Rivotril® 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung und Lösungsmittel (6246327.00.000), 05/2021
8. DAZ.online, Individuell für Kinder: Einige Besonderheiten der paediatrischen Rezeptur. , Accessed May 18, 2018
9. Kutcher SP et al. , Successful clonazepam treatment of adolescents with panic disorder. , J Clin Psychopharmacol, 1988, 8(4), 299-301
10. Graae F et al. , Clonazepam in childhood anxiety disorders, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1994, 33(3), 372-6
11. Roche Nederland B.V., SPC Rivotril (RVG 06870-3) 31-05-2018, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
12. Bensch J. et al., A double-blind study of clonazepam in the treatment of therapy-resistant epilepsy in children, Dev Med Chil Neurol, 1977, 19, 335-42
13. Ishikawa A. et al., Clonazepam monotherapy for epilepsy in childhood, Brain Dev, 1985, 7, 610
14. Sugai K. et al., Seizures with clonazepam: discontinuation and suggestions for safe discontinuation rates in children, Epilepsia, 1993, 34, 1089-97
15. Mikkelsen B. et al., Clonazepam in the treatment of epilepsy. A controlled clinical trial in simple absences, bilateral massive epileptic myoclonus, and atonic seizures., , Arch Neurol, 1976, 33, 322-5
16. André M. et al., Clonazepam pharmacokinetics and therapeutic efficacy in neonatal seizures, Eur J Clin Pharmacol, 1986, 30, 585-9
17. Dreifuss FE et al. , Serum clonazepam concentrations in children with absence seizures, Neurology, 1975, 25(3), 255-8
18. Walson PD et al. , Clonazepam disposition in pediatric patients, Ther Drug Monit, 1996, 18(1), 1-5
19. neuraxpharm Arzneimittel GmbH, SmPC Clonazepam- neuraxpharm® Tabletten (7000143.00.00), 10/2022

Änderungsverzeichnis

• 29 November 2020 12:40: Die wissenschaftliche Literatur von Clonazepam wurde überprüft. Dies führte zu einer Anpassung der Dosierungsempfehlung in der Indikation Epilepsie.

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung

• Symptome:
  • Benzodiazepine verursachen häufig Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus.
  • Eine Überdosierung von Clonazepam nimmt bei alleiniger Einnahme des Arzneimittels nur sehr selten einen letalen Verlauf, sie kann jedoch zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, Kreislauf- und Atemdepression sowie zu Koma führen.
  • Falls Koma auftritt, dauert dieses in der Regel nur wenige Stunden an; es kann aber auch, besonders bei älteren Patienten, ausgedehnter und periodisch sein.
  • Insbesondere bei Patienten mit supratherapeutischen Plasmakonzentrationen können Anfälle häufiger auftreten.
  • Die atemdepressive Wirkung von Benzodiazepinen verstärkt bestehende respiratorische Störungen und ist daher bei Patienten mit Atemwegserkrankung schwerwiegender.
  • Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer zentralwirksamer Substanzen, einschließlich Alkohol.
• Therapie:
  • Die Vitalparameter des Patienten sind zu überwachen und unterstützende Maßnahmen entsprechend dem klinischen Bild des Patienten sind zu ergreifen.
  • Insbesondere kann eine symptomatische Behandlung kardiorespiratorischer und zentralnervöser Wirkungen erforderlich werden.
  • Nach Einnahme einer Überdosis Clonazepam ist eine weitere Resorption durch geeignete Maßnahmen, wie z. B. die Gabe von Aktivkohle, innerhalb der ersten 1 – 2 Stunden zu verhindern.
  • Bei schläfrigen Patienten, die mit Aktivkohle behandelt werden, ist es unbedingt notwendig, die Atemwege freizuhalten.
  • Im Falle einer Mehrfachintoxikation kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden. Dies wird jedoch nicht als eine Routinemaßnahme empfohlen.
  • Die Anwendung des Benzodiazepin-Antagonisten Anexate® (Wirkstoff: Flumazenil) ist nicht angezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die Benzodiazepine zur Behandlung erhielten. Die Antagonisierung der Benzodiazepin-Wirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.

^[Ref.]