Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Oral: Wirkung setzt nach 30 - 45 min ein.
Rektal: Wirkung setzt nach 10 - 20 min ein.
Intravenös: Wirkung setzt nach 3 min ein.
Wirkungsdauer nach 1 Einzeldosis: 1 - 2 h.

Es wurden folgende kinetische Parameter nach oromukosaler Verabreichung ermittelt: ^[Ref.]

Dosis (mg)	2,5	5	7,5	10
Alter	3 - 11 Monate	1 - 4 Jahre	5 - 9 Jahre	10 - 18 Jahre
Cmax (ng/ml)	104	148	140	87

Cl: 30 ml/kg/min
T½: 204 min

Nach intravenöser oder rektaler Verabreichung beträgt T_½ bei gesunden Kindern zwischen 3 - 10 Jahren 1 - 1,5 Stunden. Bei Neugeborenen liegt diese bei 6 - 12 Stunden. ^[Ref.] Bei schwer kranken Kindern (1 - 17 Jahre) wurden folgende kinetische Parameter bei intravenös verabreichtem Midazolam ermittelt [de Wildt 2003]:
Cl: 5,0 ± 3,9 ml/kg/min
T_½: 5,5 ± 3,5 h
Vd: 1,7 ± 1,1 l/kg

Nach nasaler Verabreichung wurden folgende Parameter bei Kindern zwischen 1,75 - 4 Jahren ermittelt (n=6) [Rey 1991]:
Cl/F: 1,44 l/kg/Stunde
T_½: 2,22 h
T_max: 0,19 h
C_max: 104 µg/l

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Status epilepticus
  • intravenös
    • Frühgeborene bis <18 Jahre: off-label
  • oromukosal (buccal)
    
    • ≥1 Monat bis <3 Monate: off-label
    • ≥3 Monate bis <18 Jahre: zugelassen (3-6 Monate: Anwendung in der Klinik)
  • nasal
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

• Prozedurale Sedierung
  • oromukosal (buccal)
    
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label
  • rektal
    
    • ≥1 Monat bis <6 Monate: off-label
    • ≥6 Monate bis <18 Jahre: zugelassen
  • intravenös
    
    • ≥1 Monat bis <6 Monate: off-label
    • ≥6 Monate bis <18 Jahre: zugelassen
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen
      
  • nasal
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

• Prämedikation vor Narkoseeinleitung
  • oral
    
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen
  • rektal
    
    • ≥1 Monat bis <6 Monate: off-label
    • ≥6 Monate bis <18 Jahre: zugelassen
  • intravenös
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label
  • nasal
    
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label
  • sublingual
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

• Sedierung auf der Intensivstation
  • intravenös
    • Frühgeborene bis <18 Jahre: zugelassen

• Palliative Sedierung
  • intravenös/subkutan/oral/nasal
    • ≥0 Jahre bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Status epilepticus

Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 36 Wochen [3] [80] [81] Initialdosis: DIESE DOSIERUNG GILT FÜR EIN POSTNATALES ALTER VON 8 WOCHEN Loading Dose: 0,05 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 - 0,3 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Erhaltungsdosis um Schritte von 0,05 mg/kg/Stunde erhöhen. Vor dem Erhöhen zunächst eine zusätzliche Loading Dose verabreichen. Bei Anfallsfreiheit: Alle 24 Stunden um 0,05 mg/kg/Stunde reduzieren. Bei Frühgeborenen ist die Clearance herabgesetzt und es besteht eventuell ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und reduzierte zerebrale Perfusion. off-label Neugeborene Gestationsalter ≥ 36 Wochen [3] [80] [81] [82] Neugeborene MIT Hypothermie Initialdosis: 0,05 mg/kg/Dosis als Bolus-Injektion Erhaltungsdosis:  0,05-0,1 mg/kg/Stunde als Dauerinfusion über max. 24 Stunden. Vor jedem Erhöhen der Erhaltungsdosis ist eine zusätzliche Initialdosis (Loading dose) erforderlich. Neugeborene OHNE Hypothermie Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis als Bolus-Injektion Erhaltungsdosis:  0,1-0,3 mg/kg/Stunde als Dauerinfusion. Erhaltungsdosis erhöhen in Schritten von 0,1 mg/kg/Stunde. Vor jedem Erhöhen der Erhaltungsdosis ist eine zusätzliche Initialdosis (Loading dose) erforderlich. Bei Anfallsfreiheit: Alle 24 Stunden um 0,1 mg/kg/Stunde reduzieren. off-label 1 Monat bis 18 Jahre [2] [14] [44] 0,1 - 0,2 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 5 mg/Dosis. Bei Bedarf nach 5 Minuten 1x wiederholen. Bei persistierendem Status (30-90 Minuten): Loading Dose mit 0,1 mg/kg intravenös, gefolgt von einer Dauerinfusion mit 0,1 mg/kg/Stunde. Verabreichungsrate alle 5 Minuten um 0,1 mg/kg/Stunde erhöhen, bis der Status unter Kontrolle ist. Max.1 mg/kg/Stunde. Bei jeder Dosiserhöhung erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. off-label Oromukosal 1 Monat bis 3 Monate [2] [29] [30] [39] [40] [41] [44] [45] [46] Im Krankenhaus: 0,2 mg/kg/Dosis, einmalig. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. off-label 3 Monate bis 6 Monate [29] [30] [39] [40] [41] [44] [45] [46] Im Krankenhaus: 2,5 mg/Dosis, einmalig. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. 6 Monate bis 1 Jahr [29] [30] [39] [40] [41] [44] [45] [46] 2,5 mg/Dosis, einmalig. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. 1 Jahr bis 5 Jahre [29] [30] [39] [40] [41] [44] [45] [46] 5 mg/Dosis, einmalig. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. 5 Jahre bis 10 Jahre [29] [30] [39] [40] [41] [44] [45] [46] 7,5 mg/Dosis, einmalig. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. 10 Jahre bis 18 Jahre [29] [30] [39] [40] [41] [44] [45] [46] 10 mg/Dosis, einmalig. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. Nasal 1 Monat bis 18 Jahre [2] [5] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] 0,2 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 10 mg/Dosis. Bei Bedarf 1x nach 5 Minuten wiederholen. Übereinstimmend mit: >2,5-5 kg: 0,5 mg >5-7,5 kg: 1 mg >7,5-10 kg: 1,5 mg >10-12,5 kg: 2 mg  >12,5-25 kg: 2,5 mg >25-37,5 kg: 5 mg  >37,5-50 kg: 7,5 mg >50 kg: 10 mg off-label

Prozedurale Sedierung

Oromukosal 1 Monat bis 18 Jahre [10] [72] 0,2 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 10 mg/Dosis. off-label Rektal 1 Monat bis 18 Jahre [4] 0,2 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 15 mg/Dosis. Anwendungshinweis: Die Injektionslösung kann rektal angewendet werden. <6 Monate: off-label Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [70] [71] [73] [76] [77] 0,05 - 0,2 mg/kg/Dosis bei unzureichendem Ansprechen wiederholen. Max: 10 mg/Dosis. Unter Beobachtung verabreichen. <6 Monate: off-label Oral 1 Monat bis 18 Jahre [61] [68] [70] [72] [74] [75] 0,2 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 20 mg/Dosis. Nasal 1 Monat bis 18 Jahre [6] [9] [60] [64] [68] [71] [72] [74] [78] 0,2 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 10 mg/Dosis. off-label

Prämedikation vor Narkoseeinleitung

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [1] [7] [55] [58] 0,25 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 20 mg/Dosis. Verabreichung unter medizinischer Aufsicht mit entsprechender Fachkenntnis. Rektal 1 Monat bis 18 Jahre [1] [13] [62] [67] 0,25 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 15 mg/Dosis. Anwendungshinweis: Die Injektionslösung kann rektal angewendet werden. Verabreichung unter medizinischer Aufsicht mit entsprechender Fachkenntnis. <6 Monate: off-label Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [1] 0,05 mg/kg/Dosis, einmalig. Maximale Einzeldosis: 10 mg/Dosis. off-label Nasal 1 Monat bis 18 Jahre [5] [8] [9] [69] 0,25 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 10 mg/Dosis. Verabreichung unter medizinischer Aufsicht mit entsprechender Fachkenntnis. off-label Sublingual 1 Monat bis 18 Jahre [56] [57] [62] 0,25 - 0,5 mg/kg/Dosis, einmalig. Max: 10 mg/Dosis. Verabreichung unter medizinischer Aufsicht mit entsprechender Fachkenntnis. off-label

Sedierung auf der Intensivstation

Intravenös Frühgeborene Gestationsalter < 32 Wochen [17] [18] [19] [20] Initialdosis: DIESE DOSIERUNG GILT BIS ZU EINEM POSTNATALEN ALTER VON 8 WOCHEN 0,05 mg/kg/Dosis, Bolus in einer halben Stunde. Ist eine unverzüglich sedierende Wirkung erforderlich, muss das Risiko der Hypotension gegen eine schnellere Wirkung abgewogen werden. Erhaltungsdosis: 0,03 - 0,1 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Bei unzureichender Wirkung Dosis je nach Sedierungsgrad und Nebenwirkungen erhöhen. Vor dem Erhöhen der Dosis der Dauerinfusion eine Initialdosis (0,05 mg/kg) verabreichen. Unter Beobachtung verabreichen. Frühgeborene Gestationsalter 32 Wochen bis 37 Wochen [17] [18] [19] [20] Initialdosis: DIESE DOSIERUNG GILT BIS ZU EINEM POSTNATALEN ALTER VON 4 WOCHEN. 0,05 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 - 0,2 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Bei unzureichender Wirkung Dosis je nach Sedierungsgrad und Nebenwirkungen erhöhen. Vor dem Erhöhen der Dosis der Dauerinfusion eine Initialdosis (0,05 mg/kg) verabreichen. Unter Beobachtung verabreichen.  Neugeborene [17] [18] [19] [20] Initialdosis: 0,05 - 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 - 0,3 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Bei unzureichender Wirkung Dosis je nach Sedierungsgrad und Nebenwirkungen erhöhen. Vor dem Erhöhen der Dosis der Dauerinfusion eine Initialdosis (0,05-0,1 mg/kg) verabreichen. Unter Beobachtung verabreichen 1 Monat bis 18 Jahre und < 40 kg [17] [18] [19] [20] Initialdosis: 0,05 - 0,2 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 - 0,3 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Max: 1 mg/kg/Stunde. Bei unzureichender Wirkung Dosis je nach Sedierungsgrad und Nebenwirkungen erhöhen. Vor dem Erhöhen der Dosis der Dauerinfusion eine Initialdosis (0,05-0,2 mg/kg) verabreichen. Unter Beobachtung verabreichen. Oft ist eine Erhöhung über 0,4 mg/kg/Stunde nicht wirksam. In diesem Fall sollte die Anwendung eines weiteren Opioids oder Sedativums in Erwägung gezogen werden.  1 Monat bis 18 Jahre und ≥ 40 kg [17] [18] [19] [20] Initialdosis: 0,05 - 0,2 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 - 0,2 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Bei unzureichender Wirkung Dosis je nach Sedierungsgrad und Nebenwirkungen erhöhen. Vor dem Erhöhen der Dosis der Dauerinfusion eine Initialdosis (0,05-0,2 mg/kg) verabreichen. Unter Beobachtung verabreichen.

Palliative Sedierung

Intravenös 0 Monate bis 6 Monate [53] Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus über 30 Minuten. Erhaltungsdosis: 0,02 - 0,05 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Wenn nötig alle 2-4 Stunden Erhaltungsdosis erhöhen um 0,05 mg/kg/Stunde. Vorher erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. Wenn eine Dosis von 0,3 mg/kg/Stunde erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen. off-label 6 Monate bis 6 Jahre [53] [54] Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,1 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Wenn nötig alle 2 Stunden Erhaltungsdosis erhöhen um 0,05-0,1 mg/kg/Stunde. Vorher erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. Eine schnellere Aufdosierung kann erforderlich sein. Wenn eine Dosis von 0,3 mg/kg/Stunde erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen. off-label 6 Jahre bis 18 Jahre und < 50 kg [53] [54] Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Wenn nötig alle 2 Stunden Erhaltungsdosis erhöhen um 0,05 mg/kg/Stunde. Vorher erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. Wenn eine Dosis von 0,3 mg/kg/Stunde erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen. off-label 6 Jahre bis 18 Jahre und ≥ 50 kg [53] Initialdosis: 10 mg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 1,5 - 2,5 mg/Stunde, Dauerinfusion. Gegebenenfalls alle 4 Stunden Erhaltungsdosis um 50 % erhöhen. Vor jeder Erhöhung erneut einen Bolus von 5 mg verabreichen. Wenn eine Dosis von 20 mg erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen. off-label Subkutan 0 Monate bis 6 Monate [53] Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus in 30 Minuten. Erhaltungsdosis: 0,02 - 0,05 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Wenn nötig alle 2-4 Stunden Erhaltungsdosis erhöhen um 0,05 mg/kg/Stunde. Vorher erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. Wenn eine Dosis von 0,3 mg/kg/Stunde erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen. off-label 6 Monate bis 6 Jahre [53] [54] Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,1 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion.  . Wenn nötig alle 2 Stunden Erhaltungsdosis erhöhen um 0,05-0,1 mg/kg/Stunde. Vorher erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. Eine schnellere Aufdosierung kann erforderlich sein. Wenn eine Dosis von 0,3 mg/kg/Stunde erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen. off-label 6 Jahre bis 18 Jahre und < 50 kg [53] [54] Initialdosis: 0,1 mg/kg/Dosis, Bolus. Erhaltungsdosis: 0,05 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Wenn nötig alle 2 Stunden Erhaltungsdosis erhöhen um 0,05 mg/kg/Stunde. Vorher erneut einen Bolus von 0,1 mg/kg verabreichen. Wenn eine Dosis von 0,3 mg/kg/Stunde erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen. off-label 6 Jahre bis 18 Jahre und ≥ 50 kg [53] Initialdosis: 10 mg/Dosis, Bolus in 30 minuten. Erhaltungsdosis: 1,5 - 2 mg/Stunde, Dauerinfusion. Wenn nötig alle 4 Stunden Erhaltungsdosis um 50 % erhöhen. Vorher erneut einen Bolus von 5 mg verabreichen. Wenn eine Dosis von 20 mg erreicht wird, zusätzlich Levomepromazin in Erwägung ziehen. off-label Oral 1 Monat bis 18 Jahre 0,2 - 0,5 mg/kg/Dosis, bei Bedarf. off-label Nasal 1 Monat bis 18 Jahre 0,2 - 0,5 mg/kg/Dosis, bei Bedarf. off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Anpassung nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Anpassung nicht erforderlich.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Je nach Wirksamkeit und Nebenwirkungen dosieren. Auf Akkumulation des aktiven Metaboliten achten.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Es wird keine allgemeingültige Dosierungsempfehlung erteilt

Klinische Konsequenzen

Bei leichter Intoxikation treten Schläfrigkeit und Verwirrung auf; in schwereren Fälle können auch Ataxie, Hypotonie, Hypotension, Atemdepression und Koma auftreten. Die Symptome klingen nach einigen Tagen ab.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Paradoxe Reaktionen wie z.B. Ruhelosigkeit, Angst, Agitation, Reizbarkeit, Erregung, Hyperaktivität, Aggressivität, Feindseligkeit, Verhaltensauffälligkeiten, abnorme Träume, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Psychosen, unwillkürliche Bewegungen (z.B. tonisch-klonische Bewegungen, Zittern). Konvulsionen bei Frühgeborenen und Neugeborenen. [SmPC]
Midazolam kann sowohl bei Früh- als auch bei Reifgeborenen zu Hypotonie und bei Frühgeborenen zu verminderter zerebraler Durchblutung führen [Kumar 2010].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Sedierung, Somnolenz, Bewusstseinstrübung, Atemdepression
• Übelkeit und Erbrechen
• Pruritus, Hautausschlag und Urtikaria

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Apnoe, Dyspnoe, Laryngospasmus, Atemstillstand
• Angioödem
• Herzstillstand
• Anterograde Amnesie

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Myasthenia gravis
• Schwere respiratorische Insuffizienz
• Schlafapnoe-Syndrom
• Stark eingeschränkte Leberfunktion ^[Ref.]
• schwere Ateminsuffizienz oder akute Atemdepression ^[Ref.]
• gleichzeitige Anwendung von Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Itraconazol oder Ketoconazol ^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Unter Überwachung verabreichen.
Der Antagonist Flumazenil sollte verfügbar sein: 0,01 mg/kg, ggf. nach 1 min wiederholen.
Cave: Atemdepression, Asthma, Atemwegsobstruktion, Kombination mit Opioiden.
Bei ambulanter/tagesstationärer Verabreichung: Entlassung erst, nachdem das Kind vollständig wach ist.
Bei kardiovaskulär instabilen Kindern schnelle i.v. Verabreichung vermeiden.
Vorsicht bei Früh- und Neugeborenen, die nicht intubiert wurden, aufgrund des erhöhten Apnoe-Risikos.
Benzodiazepine sollten bei Kindern nicht zur Behandlung von Schlafstörungen eingesetzt werden.
Benzodiazepine sollten bei Kindern nicht zur Behandlung von Schlafstörungen eingesetzt werden. Midazolam-Nasenspray kann als schmerzhaft empfunden werden, evtl. sollte vorher ein Lidocain-Nasenspray verwendet werden. Das Nasenspray hat einen schlechten Geschmack; ggf. einen Lutscher geben.

 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Respiratorische Insuffizienz: Midazolam sollte bei Patienten mit chronischer respiratorischer Insuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da Midazolam die Atmung weiter dämpfen kann.
• Kinder im Alter von 3 bis 6 Monaten: Aufgrund des bei jüngeren Kindern höheren Metabolit/Muttersubstanz-Quotienten kann in der Altersgruppe von Säuglingen zwischen 3 und 6 Monaten eine verzögert auftretende Atemdepression infolge hoher aktiver Metabolitenkonzentrationen nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte die Anwendung von Midazolam in der Altersgruppe von Säuglingen zwischen 3 und 6 Monaten nur unter ärztlicher Aufsicht und in einer Einrichtung erfolgen, in der eine entsprechende Reanimationsausrüstung vorhanden ist und in der die Atemfunktion überwacht werden kann und im Bedarfsfall Geräte zur Atmungsunterstützung vorhanden sind.
• Veränderte Elimination von Midazolam: Midazolam sollte bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz oder eingeschränkter Leber- oder Herzfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Midazolam kann bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz oder eingeschränkter Leberfunktion kumulieren, während es bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion zu einer verminderten Clearance von Midazolam kommen kann.
• Gleichzeitige Anwendung mit anderen Benzodiazepinen: Geschwächte Patienten sind gegenüber den ZNS-Wirkungen von Benzodiazepinen anfälliger, so dass unter Umständen niedrigere Dosen erforderlich sind.
• Vorgeschichte mit Alkohol- oder Drogenabusus: Die Anwendung von Midazolam sollte bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Alkohol- oder Drogenabusus vermieden werden.
• Amnesie: Midazolam kann eine anterograde Amnesie verursachen.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Da Midazolam hauptsächlich über das Isoenzym CYP3A4 des Cytochrom P450-Systems metabolisiert wird, können vermehrt Interaktionen mit CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren auftreten.

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
HIV-Medikamente (Proteaseinhibitoren und "Booster") z.B. Atazanavir, Cobicistat, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Darunavir, Saquinavir	Es ist mit einer massiv verstärkten und verlängerten Wirkung von Midazolam zu rechnen. Das Risiko für dosisabhängige UAW (z.B. Atemdepression, verlängerte Sedierung, Ataxie, Sehstörungen, Müdigkeit, Verwirrtheit, Halluzinationen) erhöht sich.	Kontraindiziert.
Lumacaftor, Ivacaftor Nilotinib HCV-Protease-Inhibitoren (Simeprevir, Telaprevir, Boceprevir)	CYP3A4-Inhibitoren können zu einem verminderten Metabolismus von Midazolam und damit zu einer verstärkten Wirkung (längerer Schlaf und verminderte psychomotorische Funktion) und einem erhöhten Risiko für UAW führen.	Kombination vermeiden. Falls Kombination nicht vermieden werden kann, Midazolam Dosis geringer wählen oder auf alternative Benzodiazepine wie Lorazepam ausweichen. Monitoring der sedativen Effekte.
Azol-Antimykotika, z.B. Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol	CYP3A4-Inhibitor	Alternatives Antimykotikum Tebinafin, das nicht mit Benzodiazepinen reagiert.
Makrolid-Antibiotika, z.B. Clarithromycin, Erythromycin	CYP3A4-Inhibitor	Alternative Makrolid-Antibiotika: Roxithromycin oder Azithromycin
Clobazam Carbamazepin Mitotan Phenytoin Rifampicin Phenobarbital	CYP3A4-Induktoren können zu einem verstärkten Metabolismus von Midazolam und damit zu einer verminderten Wirkung bis zum Therapieversagen führen.	Falls Kombination nicht vermieden werden kann, die Midazolam Dosis eventuell steigern oder auf alternative Benzodiazepine wie Oxazepam oder Temazepam ausweichen. Monitoring der sedativen Effekte.
Efavirenz	CYP3A4-Induktor, bei dem jedoch mit verlängerter Sedierung und Atemdepression gerechnet werden muss.	Kombination vermeiden.
Opioide	Sedative Midazolam- und Morphineffekte sind additiv (nicht synergistisch) und können zu tiefer Sedation führen. Die analgetischen Effekte von Morphin können verstärkt sein, wodurch geringere Opioiddosen ausreichend sind.	Indikation kritisch überdenken und ggf. niedrige Benzodiazepin- bzw. Opioiddosis wählen.
Propofol	Propofol senkt die Clearance von Midazolam und verlängert die Halbwertszeit. Die sedativen Effekte von Midazolam werden durch Propofol verstärkt, so dass für vergleichbare Effekte nur etwa halbe Dosierungen benötigt werden (Synergismus). Umgekehrt senkt eine Midazolam-Vorbehandlung den Propofol-Dosisbedarf.	In dieser Kombination sollten niedrigere Midazolam- bzw. Propofoldosierungen gewählt und die sedierenden Effekte eng überwacht werden.
Diltiazem, Verapamil	Deutliche Erhöhung des Plasmaspiegels von Midazolam und Verstärkung der Sedierung und Beeinträchtigung psychomotorischer Leistung.	Die Kombination sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung erforderlich ist, sollte die Midazolam-Dosis um mindestens 50% gesenkt werden um eine Übersedierung zu vermeiden. Erwägen Sie die Verwendung von Temazepam/Oxazepam oder eine Niedrigdosis (7,5 mg) Zopiclon anstelle von Midazolam.
Clozapin	Grund unbekannt. In seltenen Einzelfällen Blutdruckabfall, plötzliche Bewusstlosigkeit, Atemdepression, Atemstillstand und Herzstillstand aufgetreten.	Während einer etablierten Clozapin-Behandlung kann bei Bedarf mit Vorsicht eine Benzodiazepin-Therapie eingeleitet werden.

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• NERVENSYSTEM
• PSYCHOLEPTIKA

HYPNOTIKA UND SEDATIVA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Aldehyde und Derivate
	Chloralhydrat Chloraldurat®	N05CC01

Benzodiazepin-Derivate
	Nitrazepam Mogadan®	N05CD02

Melatoninrezeptoragonisten
	Melatonin Circadin®, Mellozzan®, Pinealin®, Slenyto®, Voquily®	N05CH01

Andere Hypnotika und Sedativa
	Dexmedetomidin Dexdor®	N05CM18
	Doxylamin Sedaplus®	N05CM21

HYPNOTIKA UND SEDATIVA
	Chloralhydrat Chloraldurat®	N05CC01
	Dexmedetomidin Dexdor®	N05CM18
	Doxylamin Sedaplus®	N05CM21
	Melatonin Circadin®, Mellozzan®, Pinealin®, Slenyto®, Voquily®	N05CH01
	Nitrazepam Mogadan®	N05CD02

Referenzen

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittel-Formularium für Kinder], 2007
2. D.A. van Waardenburg, et al, Richtlijn epileptisch aanvallen/ status epilepticus > 1 maand. [Leitlinie Epileptische Anfälle/ Status epilepticus > 1 Monat], www.nvk.nl, 2013
3. Smit LS et al, Richtlijnen voor behandeling van neonatale epileptische aanvallen [Richtlinie Behandlung von neonatalen epileptischen Anfällen], Nederlands Vlaamse Werkgroep Neonatale Neurologie van de sectie Neonatologie van de NVK en van de Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie, Neue überarbeitete Version Juni 2015
4. Kamps WA et al, Werkboek ondersteunende behandeling kinderoncologie [Arbeitsbuch Supportive Therapie in der Kinderonkologie], VU Verlag, 2005
5. GMP Apotheek De Magistrale Bereider, Bijsluiter midazolam spray (april 2013) [Packungsbeilage], aufgerufen 10. Februar 2013
6. Roche Nederland B.V., SPC Dormicum (RVG 10064) 25-2-2015. , www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
7. Shoroghi M et al. , Perioperative effects of oral midazolam premedication in children undergoing skin laser treatment. A double-blinded randomized placebo-controlled trial., Acta Cir Bras, 2011, Aug;26(4), 303-9
8. Hosseini Jahromi SA et al. , Comparison of the effects of intranasal midazolam versus different doses of intranasal ketamine on reducing preoperative pediatric anxiety: a prospective randomized clinical trial, J Anesth, J Anesth, Dec;26(6), 878-82
9. Buonsenso D et al. , Utility of intranasal Ketamine and Midazolam to perform gastric aspirates in children: a double-blind, placebo controlled, randomized study, BMC Pediatr., 2014, Mar 5, 14:67
10. CBO, Samenvatting richtlijn sedatie en/of analgesie (PSA) op locaties buiten de operatiekamer. Deel III: bij kinderen [Zusammenfassende Leitlinie Sedierung und/oder Analgesie (PSA) an Orten außerhalb des Operationssaals. Teil III: bei Kindern], www.diliguide.nl, 2009
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Änderungsverzeichnis

• 19 April 2021 09:03: Die wissenschaftliche Literatur über die Verwendung von Midazolam zur Prämedikation vor Einleitung einer Anästhesie und prozeduralen Sedierung bei Kindern wurde gesichtet. Dies hat dazu geführt, dass orale und nasale Dosierungsempfehlungen für die prozedurale Sedierung und Empfehlungen für die sublinguale Verabreichung zur Prämedikation hinzugefügt wurden.
• 18 Februar 2021 06:27: Änderung der problematischen Hilfsstoffe: Midazolam-ratiopharm 2 mg/ml enthält nun Propylenglykol.
• 26 Mai 2020 11:53: Neue Recherche: Interaktionen
• 15 Mai 2020 13:14: Die verfügbare wissenschaftliche Literatur zur Anwendung von Midazolam bei Status epilepticus wurde neu bewertet. Dies hat bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter von ≥36 Wochen mit und ohne Hypothermie zu einer unterschiedlichen Dosierung geführt. Zudem wurde eine Dosierungsempfehlung für die oromukosale Anwendung hinzugefügt. Die Dosierungsempfehlung für die intramuskuläre Anwendung von Midazolam bei Kindern mit Status epilepticus wurde entfernt. Die intramuskuläre Anwendung wird nicht mehr empfohlen, da es kinderfreundliche Darreichungsformen gibt.

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung

Symptome: verschieden stark ausgeprägte zentrale Dämpfung, von Schläfrigkeit bis hin zum Koma. In leichten Fällen: Schläfrigkeit, geistige Verwirrtheit und Lethargie. In schwerwiegenderen Fällen: Ataxie, verringerter Muskeltonus, Blutdruckabfall und Atemdepression sowie selten Koma und sehr selten tödlicher Verlauf
Behandlung:
Bei jedem Arzneimittel ist bei der Behandlung einer Überdosierung an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation zu denken. Nach einer Überdosis von oral angewendetem Midazolam sollte Erbrechen induziert werden (innerhalb von einer Stunde), sofern der Patient wach ist, oder unter Schutz der Atemwege eine Magenspülung durchgeführt werden, wenn der Patient bewusstlos ist. Wenn eine Magenentleerung nicht sinnvoll ist, sollte zur Verminderung der Resorption Aktivkohle verabreicht werden. Unter Intensivbedingungen ist insbesondere auf die Atem- und Herz-Kreislauf-Funktionen zu achten.
Flumazenil kann als Antidot hilfreich sein.

^[Ref.]