Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Geringe Enzyminduktion. Die Messung der Plasmakonzentration ist in bestimmten Fällen zur Therapieoptimierung möglich, wird aber nicht routinemäßig durchgeführt. Es gibt keinen validierten therapeutischen Bereich der Plasmakonzentration des Metaboliten 10-Hydroxycarbazepin. Am häufigsten wird der Bereich 12-30 mg/L [Rademaker] verwendet, aber es werden auch 7-35 mg/L [NVZA] oder noch größere Bereiche genannt. NVZA beurteilt Konzentrationen >50 mg/l als toxisch.

Rey (2004) ermittelte die folgenden durchschnittlichen kinetischen Parameter des aktiven 10-Monohydroxymetaboliten MHD bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren:

	2-5 Jahre (n=13)	6-12 Jahre (n=17)
t1/2	4,8-6,7 Stunden	7,2-9,3 Stunden
tmax	3-4 Stunden	3-4 Stunden

Die Clearance von MHD nimmt mit der Zunahme des Körpergewichts ab, von 1,45 ml/min/kg (15 kg) auf 1 ml/min/kg (35 kg) und 0,85 ml/min/kg (50 kg) bei Kindern ab 3 Jahren [Sugiyama 2015]. Bei Kindern im Alter von 2-42 Monaten wurde eine durchschnittliche Clearance von 1,18 ml/min/kg ermittelt [Northam 2005].
Northam 2005 ermittelte ein Verteilungsvolumen von durchschnittlich 1,45 L/kg.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Epilepsie
  • oral
    • ≥1 Monat bis <6 Jahre: off-label
    • ≥6 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Epilepsie

Oral 1 Monat bis 6 Jahre [9] Initialdosis: 10 - 20 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 300 mg/Dosis. Erhaltungsdosis: Falls erforderlich, die Dosis etwa jede Woche um maximal 10 mg/kg/Tag erhöhen auf 20 - 60 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Max: 60 mg/kg/Tag. Bei Kindern unter 3 Monaten und Kindern ohne enzyminduzierende Komedikation niedrigere Initialdosis in Erwägung ziehen, um eine Toxizität zu vermeiden.  off-label 6 Jahre bis 18 Jahre [4] [5] [10] [11] [12] [13] [14] Initialdosis: 8 - 10 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 300 mg/Dosis. Erhaltungsdosis:  Falls erforderlich, die Dosis etwa jede Woche um maximal 10 mg/kg/Tag erhöhen auf 10 - 46 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Max: 46mg/kg/Tag, jedoch nicht mehr als 2,4 g/Tag. In Ausnahmefällen können höhere Dosierungen basierend auf Serum- oder Plasmakonzentrationen nötig sein.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Keine Informationen zur Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung vorhanden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Im Allgemeinen ist das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Schläfrigkeit, Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Doppeltsehen, Erbrechen, Übelkeit, Müdigkeit

Häufig (1-10 %): Gewichtszunahme, Hyponatriämie, Unruhe (z. B. Nervosität), Affektlabilität, Verwirrungszustände, Depression, Apathie, Ataxie, Tremor, Nystagmus, Konzentrationsschwäche, Gedächtnisstörungen (Amnesie), Sprechstörungen (einschließlich Dysarthrie, häufiger während Steigerungen der Dosis), Verschwommensehen, Sehstörungen, Schwindel, Diarrhö, Bauchschmerzen, Verstopfung, Ausschlag, Alopezie, Akne, Schwächegefühl

Gelegentlich (0,1-1 %): Leukopenie, Hypothyreose, Hypertonie, Urtikaria, Anstieg der Leberenzyme, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Sturz

Selten (0,01-0,1 %): Knochenmarkdepression, aplastische Anämie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, anaphylaktische Reaktionen, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (mit folgenden Anzeichen und Symptomen: Lethargie, Übelkeit, Schwindel, Abnahme der Serum(Blut)-Osmolalität, Erbrechen, Kopfschmerzen, Verwirrungszustände oder andere neurologische Anzeichen und Symptome), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Abfall von T4 (mit unklarer klinischer Signifikanz), Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen

Sehr selten (<0,01 %): Thrombozytopenie, Überempfindlichkeitsreaktionen, atrioventrikulärer Block, Arrhythmien, Pankreatitis, Anstieg der Lipase, Anstieg der Amylase, Hepatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Angioödem, Erythema multiforme, systemischer Lupus erythematodes

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

Oxcarbazepin darf nicht bei generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit Myoklonien oder Petit-Mal-Epilepsien angewendet werden, da sich dies bei dieser Art von Anfällen gegenteilig auswirken könnte.

Kontraindikationen allgemein

Neben Überempfindlichkeiten gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil sind keine weiteren Gegenanzeigen bekannt.

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

• Die Schilddrüsenfunktion sollte bei Kindern während der Anwendung kontrolliert werden.
• Schwere Hautreaktionen, darunter die toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), das Erythema multiforme und das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), wurden auch bei Kindern beobachtet. Wenn schwere Hautreaktionen auftreten, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Patienten asiatischer Herkunft, die nicht japanischer oder koreanischer Herkunft sind und mit HLA-B*1502, scheinen ein hohes Risiko für das Stevens-Johnson-Syndrom zu haben. In dieser Gruppe wird eine Genotypisierung vor (oder unmittelbar nach) Beginn der Medikation empfohlen.
• Eine Verschlimmerung der Anfälle kann während der Einnahme von Oxcarbazepin auftreten, insbesondere bei Kindern.
• Oxcarbazepin kann zur Aggravation des Dravet Syndroms führen [Wallace et al. (2016) and Guerrini et al (1998 and 1999)].

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass auch bei Behandlung mit Oxcarbazepin Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. schwere Hautreaktionen) mit einer Kreuzreaktionsrate von 25 – 30 % auftreten können. Grundsätzlich sollte Oxcarbazepin bei Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sofort abgesetzt werden. Die Behandlung mit Oxcarbazepin soll bei Patienten, bei welchen die Behandlung aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen abgesetzt wurde, nicht wieder begonnen werden.
• Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit europäischer Abstammung mit einem erhöhten Risiko von Carbamazepin-induzierten unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Haut assoziiert ist, z.B. Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) oder weniger schwer akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP) und makulopapulösem Arzneimittelexanthem. Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den verschiedenen ethnischen Gruppen (vgl. Fachinformationen). Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % bei der europäischen Bevölkerung. Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Carbamazepin-induzierter Hautreaktionen (in den meisten Fällen von geringerem Schweregrad) von 5,0 % bei der Allgemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Patienten europäischer Abstammung steigern, wohingegen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann.
• Bei Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen, die mit einer niedrigen Serum-Natrium-Konzentration einhergehen (z.B. Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) oder bei Patienten, die gleichzeitig mit Natrium-Konzentration senkenden Arzneimitteln (z.B. Diuretika, Desmopressin) oder mit nicht steroidalen Antirheumatika (z.B. Indometacin) behandelt werden, sollte die Serum-Natrium-Konzentration vor der Behandlung bestimmt werden. Danach sollte die Serum-Natrium-Konzentration zunächst nach etwa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Behandlung in monatlichen Abständen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Grundsätzlich sollte eine Bestimmung der Serum-Natrium-Konzentration in Betracht gezogen werden, wenn während der Behandlung mit Oxcarbazepin klinische Zeichen einer Hyponatriämie auftreten. Bei allen Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchgeführt werden, um das Auftreten einer Flüssigkeitsretention festzustellen. Im Falle einer Flüssigkeitsretention oder einer Verschlechterung der Herzfunktion sollte die Serum-Natrium-Konzentration bestimmt werden. Wenn eine Hyponatriämie festgestellt wird, ist eine Flüssigkeitsrestriktion eine wichtige Behandlungsmaßnahme. Da Oxcarbazepin in sehr seltenen Fällen zu Störungen der Reizleitung am Herzen führen kann, sollten Patienten mit bereits bestehenden Reizleitungsstörungen (z.B. AV-Block, Arrhythmien) sorgfältig überwacht werden.
• Es wurde über sehr seltene Fälle von Hepatitis berichtet, die in den meisten Fällen einen günstigen Verlauf hatten. Wenn ein Verdacht auf eine Leberschädigung besteht, sollten Leberfunktionstests durchgeführt und das Absetzen von Oxcarbazepin in Betracht gezogen werden. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.
• Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/ min) ist während der Behandlung mit Oxcarbazepin Vorsicht geboten, insbesondere bei Festlegung der Anfangsdosis und bei Dosiserhöhungen. Eine Überwachung der MHD-Plasmaspiegel kann erwogen werden.
• In sehr seltenen Fällen wurde in Spontanmeldungen nach der Markteinführung über Agranulozytose, aplastische Anämie und Panzytopenie bei mit Oxcarbazepin behandelten Patienten berichtet. Das Absetzen von Oxcarbazepin Filmtabletten sollte in Erwägung gezogen werden, wenn Anzeichen einer deutlichen Knochenmarkdepression auftreten.
• Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Oxcarbazepin und hormonalen Kontrazeptiva diese Art der Empfängnisverhütung unwirksam werden kann. Bei Behandlung mit Oxcarbazepin werden daher zusätzliche, nicht hormonale Verhütungsmethoden empfohlen.
• Vorsicht ist geboten, wenn während der Behandlung mit Oxcarbazepin Alkohol eingenommen wird, da sich die sedativen Wirkungen möglicherweise verstärken können.
• Wie alle Antiepileptika sollte auch Oxcarbazepin nur langsam abgesetzt werden, um das Risiko eines Wiederauftretens oder einer Zunahme von Anfällen zu minimieren.
• Obwohl die Zusammenhänge zwischen Dosierung und Plasmaspiegel von Oxcarbazepin und zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirksamkeit oder Verträglichkeit wenig gesichert sind, kann die Überwachung der Plasmaspiegel in folgenden Fällen sinnvoll sein, um Non-Compliance auszuschließen oder in Fällen, in denen eine Änderung der MHD-Clearance zu erwarten ist, einschließlich:
  • Veränderungen der Nierenfunktion
  • Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Leberenzyme induzieren

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
CYP3A4-Substrate (Glecaprevir/Pibrentasvir, Imatinib, Larotrectinib, Rilpivirin, Ledipasvir, Sofosbuvir)	Steigerung des Metabolismus der CYP3A4 Substrate durch CYP-Induktion durch Oxcarbazepin. Erniedrigte Serumkonzentration und stark verringerte Wirkung der Substrate ist möglich.	Kombination vermeiden.
Dolutegravir (CYP3A4 und UGT1A1-Substrat)	Steigerung des Metabolismus von Dolutegravir durch CYP-Induktion durch Oxcarbazepin. Erniedrigte Serumkonzentration und stark verringerte Wirkung ist möglich.	Kombination vermeiden. Wenn unvermeidbar, sollte pädiatrischen Patienten die gewichtsabhängige einmal täglich einzunehmende Dosis zweimal täglich verabreicht werden.
CYP3A4-Substrate (Aripiprazol, Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus, Temsirolimus, Quetiapin)	Steigerung des Metabolismus der CYP3A4 Substrate durch CYP-Induktion. Erniedrigte Serumkonzentration und stark verringerte Wirkung der Substrate ist möglich.	Monitoring der Spiegel der CYP3A4-Substrate und ggf. Dosisanpassung.
Guanfacin (CYP3A4-Substrat)	Steigerung des Metabolismus von Guanfacin durch CYP-Induktion. Erniedrigte Serumkonzentration und stark verringerte Wirkung von Guanfacin ist möglich.	Eine Erhöhung der Dosis von Guanfacin kann in Erwägung gezogen werden. Bei Beendigung der Behandlung mit Oxcarbazepin allmähliche Dosisreduktion von Guanfacin.
Tenofoviralafenamid (p-GP-Substrat)	p-GP-Induktion durch Oxcarbazepin. Erniedrigte Serumkonzentration und verringerte Wirkung von Tenofovir ist möglich.	Kombination vermeiden.
Clozapin	Eine erhöhte Inzidenz und Schwere von Granulozytopenien und Agranulozytosen ist zu befürchten.	Kombination vermeiden. Wenn unvermeidbar, besonders engmaschige Blutbildkontrolle.
Östrogene, Gestagene	Oxcarbazepin kann die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen, die in hormonellen Kontrazeptiva, in der Hormonersatztherapie und in der Krebstherapie verwendet werden, senken. Die Steroidtherapie kann versagen.	Kombination vermeiden. Bei länger dauernder gleichzeitiger Behandlung mit Oxcarbazepin sollen zur Empfängnisverhütung bevorzugt zuverlässige nicht-hormonale Methoden eingesetzt werden. Außerdem kommen Präparate mit höherem Hormongehalt (50 microg. Ethinylestradiol) sowie Gestagen-haltige Intrauterinpessare in Frage. Bei kurzfristiger Anwendung von Oxcarbazepin soll zusätzlich eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode eingesetzt werden; diese müssen während der gesamten Dauer der gleichzeitigen Behandlung mit Oxcarbazepin und bis zu 28 Tage nach Absetzen verwendet werden. Die Interaktion betrifft ebenso hormonelle Notfallkontrazeptiva.
Natriuretische Diuretika	Additives Risiko einer chronischen Hyponatriämie.	Vor einer gleichzeitigen Behandlung Bestimmung der Serum-Natrium-Konzentration. Danach soll die Serum-Natrium-Konzentration etwa alle 2-4 Wochen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden, d.h. wenn während der Behandlung klinische Zeichen einer Hyponatriämie auftreten.
Phenytoin, Fosphenytoin	Hemmung des Metabolismus von (Fos)phenytoin durch CYP2C19-Inhibition. Erhöhte Serumkonzentration und verstärkte Wirkung von (Fos)phenytoin ist möglich. Zudem Steigerung des Metabolismus des aktiven Metaboliten von Oxcarbazepin durch CYP3A4-Induktion.	Intensiviertes Monitoring (Spiegel beider Arzneistoffe; Phenytointoxizität) in den ersten Wochen nach An- und Absetzen der Kombination; ggf. Phenytoin-Dosis reduzieren.
Perampanel	Die Perampanel-Plasmakonzentration kann bei gleichzeitiger Anwendung vermindert sein. Das therapeutische Ansprechen kann beeinträchtigt sein (wahrscheinlich durch CYP3A4-Induktion). Die Oxcarbazepin-Plasmakonzentration kann bei gleichzeitiger Anwendung erhöht sein.	Monitoring des therapeutischen Ansprechens und der Verträglichkeit von Perampanel, ggf. Dosisanpassung von Perampanel. Monitoring der Oxcarbazepin-Plasmaspiegel, Nebenwirkungen sowie des therapeutischen Ansprechens, ggf. Dosisanpassung.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital Luminaletten®, Luminal®	N03AA02
	Primidon Liskantin®, Mylepsinum®	N03AA03

Hydantoin-Derivate
	Phenytoin Phenhydan®	N03AB02

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petnidan®, Suxilep®	N03AD01

Benzodiazepin-Derivate
	Clonazepam Antelepsin®, Rivotril®	N03AE01

Carboxamid-Derivate
	Carbamazepin Tegretal®, Timonil®	N03AF01
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Valproinsäure Convulex®, Ergenyl®, Orfiril®, Depakine; Syn: Natriumvalproat	N03AG01
	Vigabatrin Sabril®, Kigabeq®	N03AG04

Andere Antiepileptika
	Brivaracetam Briviact®	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex®, Syn: CBD	N03AX24
	Felbamat Taloxa®	N03AX10
	Fenfluramin Fintepla®	N03AX26
	Gabapentin Neurontin®, GabaLiquid GeriaSan®	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®	N03AX09
	Levetiracetam Keppra®, Kevesy®	N03AX14
	Perampanel Fycompa®	N03AX22
	Pregabalin Lyrica®, Algecia®, PregaTab®	N03AX16
	Stiripentol Diacomit®	N03AX17
	Sultiam Ospolot®	N03AX03
	Topiramat Topamax®	N03AX11
	Zonisamid Zonegran®, Zonisol®	N03AX15

Referenzen

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3. Novartis Pharma B.V., SmPC Trileptal (RVG 24750- 24752) 16-11-2018, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
4. Nederlandse Vereniging voor ZiekenhuisApothekers, TDM monografie oxcarbazepine, 2014
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7. Wallace A. et al, Pharmacotherapy for Dravet syndrome, Pediatr. Drugs, 2016, Jun;18(3), 197-208
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9. DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH, SmPC Timox® 60 mg/ml Suspension zum Einnehmen (52125.00.00), 03/2022
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14. Novartis Pharma GmbH, SmPC Trileptal® 60mg/ml Suspension zum Einnehmen (51794.00.00), 03/2021
15. neuraxpharm Arzneimittel GmbH, SmPC Oxcarbazepin 150mg/300mg/600mg Filmtabletten (88673.00.00), 01/2019
16. Desitin Arzneimittel GmbH, SmPC Timox extent 150mg/300mg/600mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (65230.00.00), 03/2022
17. Desitin Arzneimittel GmbH, SmPC Apydan extent 150mg/300mg/600mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung (65225.00.00), 12/2021
18. AVOXA ABDA-Datenbank, Wirkstoffdossiers Oxcarbazepin, 07/2019
19. Lexicomp® Drug Interactions, Oxcarbazepin, 07/2019
20. Pina-Garza, J. E. et al, Oxcarbazepine adjunctive therapy in infants and young children with partial seizures, Neurology, 2005, 65(9), 1370-5
21. Guerreiro, M. M. et al., A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in children and adolescents with epilepsy., Epilepsy Res, 1997, 27(3), 205-13
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Änderungsverzeichnis

• 28 Oktober 2021 15:56: Die Dosierungsempfehlung für Kinder von 1 Monat bis 6 Jahren wurde aufgrund der altersspezifischen Pharmakokinetik angepasst: Jüngere Kinder (bis 4 Jahre) benötigen aufgrund der erhöhten Clearance in der Regel höhere Dosen, insbesondere bei enzyminduzierender Komedikation. Bei jüngeren Kindern und OHNE enzyminduzierende Komedikation ist eine Dosis am unteren Ende des Bereichs erforderlich.