Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern ist linear, ebenso wie bei Erwachsenen, die eine adjuvante Therapie erhielten. Die Clearance erfolgt unabhängig von der Dosis und den Steady-state-Plasmakonzentrationen, die dosisabhängig ansteigen. Bei Kindern erfolgt jedoch eine stärkere Clearance und die Eliminationshalbwertszeit ist kürzer. Aus diesem Grund kann die Plasmakonzentration von Topiramat bei derselben mg/kg-Dosis niedriger sein als bei Erwachsenen. Ebenso wie bei Erwachsenen senken enzyminduzierende Anti-Epileptika die Steady-state-Plasmakonzentrationen.

Rosenfeld et al. 1999 ermittelten ein T_max von 1-3 Stunden und die folgenden Halbwertszeiten bei einer Dosis von 3-9 mg/kg/Tag:

Alter	n=	T1/2
4-7 Jahre	11	7,7-8 Stunden
8-11 Jahre	12	11,3-11,7 Stunden
12-17 Jahre	12	12,3-12,8 Stunden

Ferrari et al. 2003 ermittelten die folgende Clearance:

Alter	n=	Mittlere Dosis	Cl/F
< 10 Jahre	14	6,5±2,2 mg/kg/Tag	112±82 ml/kg/Stunde
10-15 Jahre	11	7,2±2,0 mg/kg/ Tag	66±22 ml/kg/ Stunde
16-30 Jahre	17	4,7±1,9 mg/kg/ Tag	42±16 ml/kg/ Stunde

 

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Epilepsie, adjuvante Therapie
• oral
  
  • ≥2 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
• Epilepsie, Monotherapie
• oral
  
  • ≥6 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
•  Migräne-Prophylaxe
• oral
  • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: off-label*
    

*negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis nach Beurteilung der Off-Label-Expertengruppe des BfArM (AMRL Anlage VI, Teil B)

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

CAVE: Schwangerschaftsverhütungsprogramm für dieses Arzneimittel
Art der Anwendung nicht spezifizierbar 9 Jahre bis 18 Jahre [19] [21] Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.

Epilepsie, adjuvante Therapie
Oral 2 Jahre bis 18 Jahre [2] Initialdosis: 1 - 3 mg/kg/Tag in 1 Dosis für 1 Woche. Erhaltungsdosis: alle 1-2 Wochen erhöhen um 1-3 mg/kg/Tag bis 5 - 9 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 400 mg/Tag. Auf die niedrigste mögliche wirksame Dosis titrieren.

Epilepsie, Monotherapie
Oral 6 Jahre bis 18 Jahre [2] Initialdosis: 0,5 - 1 mg/kg/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis: alle 1 - 2 Wochen um Schritte von 0,5 - 1 mg/kg/Tag in 2 Dosen erhöhen auf ca. 2 mg/kg/Tag in 2 Dosen. (ca. 100 mg/Tag).

Migräne-Prophylaxe

Oral 12 Jahre bis 18 Jahre [1] [8] [9] [10] [11] [13] [14] [16] [17] [18] Initialdosis: 25 mg/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis: alle 1-2 Wochen erhöhen um 25 mg/Tag bis 50 - 200 mg/Tag in 2 Dosen. Max: 200 mg/Tag. Gängige Erhaltungsdosis: 100-200 mg/Tag Nur bei schweren Anfällen oder wenn über mehr als 3 Monate mehr als 2 Anfälle pro Monat auftreten, kann eine medikamentöse Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Diese sollte für maximal 6 Monate erfolgen, danach sollte versucht werden, die Medikation auszuschleichen. Eine Studie von Powers (2017) zeigt, dass die Wirksamkeit von Topiramat in der Migräneprophylaxe im Vergleich zu Placebo nicht größer ist. Dennoch sind Experten der Ansicht, dass eine Behandlung mit Topiramat im Einzelfall in Betracht gezogen werden kann. off-label (negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis nach Beurteilung der Off-Label-Expertengruppe des BfArM, s. AMRL Anlage VI, Teil B)

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50% der üblichen Einzeldosis sowohl für die Initialdosis als auch für die Erhaltungsdosis.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

50% der üblichen Einzeldosis sowohl für die Initialdosis als auch für die Erhaltungsdosis.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Eine allgemeine Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöhen sich die Halbwertszeit und die AUC von Topiramat. Dies erhöht das Risiko von unerwünschten Arzneimittelwirkungen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden bei Kindern häufiger (≥2 x) als bei Erwachsenen beobachtet: Veränderter Appetit, hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Verhaltensänderungen, Aggression, Apathie, Schlafstörungen, suizidales Verhalten, Aufmerksamkeitsstörung, Lethargie, gesteigerte Tränenbildung, Sinusbradykardie, gestörter Gang.

Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden nur bei Kindern beobachtet: Eosinophilie, psychomotorische Hyperaktivität, Schwindel, Erbrechen, Hyperthermie, Fieber, Lernschwierigkeiten.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Nasopharyngitis, Depression, Parästhesie, Somnolenz, Schwindel, Nausea, Diarrhö, Fatigue, Gewichtsabnahme

Häufig (1-10 %): Verschwommensehen, Diplopie, Sehstörung, Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerzen, Dyspnoe, Epistaxis, verstopfte Nase, Rhinorrhoe, Husten, Erbrechen, Obstipation, Oberbauchschmerz, Dyspepsie, abdominaler Schmerz, Mundtrockenheit, Magenbeschwerden, orale Parästhesie, Gastritis, abdominale Beschwerden, Alopezie, Hautausschlag, Pruritus, Arthralgie, Muskelspasmen, Myalgie, Muskelzittern, Muskelschwäche, muskuloskelettaler Brustschmerz, Nephrolithiasis, Pollakisurie, Dysurie, Nephrokalzinose, Pyrexie, Asthenie, Gereiztheit, Gangstörung, anomales Gefühl, Malaise, Gewichtszunahme

Gelegentlich (0,1-1 %): verminderte Sehschärfe, Skotom, Myopie, Fremdkörpergefühl im Auge, trockenes Auge, Photophobie, Blepharospasmus, erhöhter Tränenfluss, Photopsie, Mydriasis, Presbyopie, Taubheit, unilaterale
Taubheit, neurosensorische Taubheit, Ohrenbeschwerden, eingeschränktes Hören, Bradykardie, Sinusbradykardie, Palpitationen, Hypotension, orthostatische Hypotension, Flush, Hitzewallungen, Belastungsdyspnoe, paranasale Sinushypersekretion, Dysphonie, Pankreatitis, Flatulenz, gastroösophageale Refluxkrankheit, Unterbauchschmerz, orale Hypästhesie, Zahnfleischbluten, geblähter Bauch, epigastrische Beschwerden, schmerzhafte Bauchspannung, vermehrter Speichelfluss, oraler Schmerz, Mundgeruch, Glossodynie, Anhidrose, faziale Hypästhesie, Urtikaria, Erythem, generalisierter Pruritus, makulärer Hautausschlag, Hautverfärbung, allergische Dermatitis, Gesichtsschwellung, Gelenkschwellung, muskuloskelettale Steifheit, Flankenschmerz, Muskelermüdung, Harnstein, Harninkontinenz, Hämaturie, Inkontinenz, Harndrang, Nierenkolik, Nierenschmerz, erektile Dysfunktion, sexuelle Dysfunktion, Hyperthermie, Durst, Influenza-ähnliche Krankheit, Trägheit, periphere Kälte, Gefühl der Trunkenheit, nervöses Gefühl, Kristalle im Urin präsent, anomaler Zehen-Fersen-Gehtest, verminderte Zahl weißer Blutzellen, Anstieg der Leberenzyme, Lernschwäche

Selten (0,01-0,1 %): unilaterale Blindheit, transiente Blindheit, Glaukom, Akkommodationsstörung, veränderte visuelle Tiefenwahrnehmung, Flimmerskotom, Augenlidödem, Nachtblindheit, Amblyopie, Raynaud-Phänomen, Hepatitis, Leberversagen, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme,  anomaler Hautgeruch, periorbitales Ödem, lokalisierte Urtikaria, Beschwerden in den Extremitäten, Harnleiterstein, renale tubuläre Azidose, Gesichtsödem, verminderte Bicarbonatwerte im Serum

Häufigkeit nicht bekannt: Engwinkelglaukom, Makulopathie, Störung der Augenbewegung, konjunktivales Ödem, Uveitis, toxische epidermale Nekrolyse

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen. 

Kontraindikationen allgemein

• Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei Symptomen einer metabolischen Azidose (Kussmaul-Atmung, Dyspnoe, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, extremer Müdigkeit, Tachykardie oder Arrhythmie) und eventuell bei Krankheiten oder Behandlungen, die eine metabolische Azidose begünstigen (wie z.B. Nierenerkrankung, Status epilepticus, Diarrhö, Operation, ketogene Diät), wird die Bestimmung der Serum-Bikarbonat-Werte während der Behandlung empfohlen. Eine chronische metabolische Azidose bei Kindern kann Osteomalazie verursachen und das Wachstum verlangsamen. Die Auswirkungen auf das Wachstum und das Knochengerüst sind jedoch nicht systematisch untersucht worden.

Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr wird empfohlen, um das Risiko von Nierensteinen und hitzebedingten Nebenwirkungen zu verringern. Über vermindertes Schwitzen und Hyperthermie wurde insbesondere bei kleinen Kindern und hohen Temperaturen berichtet.

Bei Erwachsenen gab es Berichte über eine Verschlechterung der kognitiven Funktionen, die es notwendig machte, die Dosis zu reduzieren oder zu stoppen; bei Kindern ist die Datenlage in diesem Bereich noch immer unzureichend.

Die Behandlung soll nicht plötzlich abgebrochen werden. Die Dosisreduktion soll schrittweise über 2-8 Wochen erfolgen [SmPC].

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Beachte: Rote-Hand-Brief vom 02.11.2023 (Neue Beschränkungen zur Verhinderung einer Exposition während der Schwangerschaft):
Topiramat kann bei Anwendung während der Schwangerschaft schwere angeborene Fehlbildungen und fetale Wachstumsbeeinträchtigungen verursachen. Aktuelle Daten deuten auch auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen, einschließlich Autismus Spektrum-Störungen, geistiger Behinderung und Aufmerksamkeitsdefizit Hyperaktivitätsstörung (ADHS), nach der Anwendung von Topiramat während der Schwangerschaft hin.

• Für die Behandlung von Epilepsie gelten neue Kontraindikationen:
  • in der Schwangerschaft, es sei denn, es gibt keine geeignete alternative Behandlung;
  • bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Die einzige Ausnahme ist eine Frau, für die es keine geeignete Alternative gibt, die aber eine Schwangerschaft plant und die umfassend er die Risiken der Einnahme von Topiramat während der Schwangerschaft informiert worden ist. 
• Topiramat zur Migräneprophylaxe ist bereits in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden, kontraindiziert.
• Die Behandlung von Mädchen und von Frauen im gebärfähigen Alter sollte von einem in der Behandlung von Epilepsie oder Migräne erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Die Notwendigkeit einer Behandlung sollte mindestens einmal jährlich neu beurteilt werden.
• Aufgrund einer möglichen Wechselwirkung sollte Frauen, die systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, geraten werden, zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die derzeit Topiramat anwenden, sollte die Behandlung neu bewertet werden, um sicherzustellen, dass das Schwangerschaftsverhütungsprogramm eingehalten wird.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Valproat	erhöhtes Risiko einer hyperammonämischen Enzephalopathie	Überwachung auf Anzeichen einer Enzephalopathie und des Plasma-Ammoniaks. Treten Symptome einer Enzephalopathie auf, soll Valproinsäure, eventuell auch Topiramat, abgesetzt werden.
Johanniskraut	verminderte Wirkung von Topiramat möglich	Kontrolle der Topiramatkonzentration in den ersten Wochen nach An- und Absetzen der Kombination.
Phenytoin	erhöhte Phenytoin- und verminderte Topiramat-Serumkonzentration möglich	Sorgfältige Überwachung und Kontrolle der Serumkonzentrationen.
Phenobarbital	verminderte Wirkung von Topiramat möglich	Kontrolle der Topiramatkonzentration und ggf. Dosisanpassung notwendig.
Carbamazepin	verminderte Wirkung von Topiramat möglich	Kontrolle der Topiramatkonzentration und ggf. Dosisanpassung notwendig.
Lithium	verminderte Serumkonzentration von Lithium möglich	In den ersten Tagen nach An- und Absetzen der Kombination sollten die Lithium-Spiegel kontrolliert werden.
Hydrochlorthiazid	erhöhte Topiramatkonzentration möglich	Überwachen auf unerwünschte Nebenwirkungen durch Topiramat und verringerte Kaliumspiegel, ggf. Dosisreduktion.
hormonelle Kontrazeptiva	verminderte kontrazeptive Wirksamkeit möglich	Eine zusätzliche Verhütungsmethode sollte angewendet werden.
Alkohol	verstärkte zentraldämpfende Wirkungen	Alkohol (auch in Arzneimitteln) sollte gemieden werden.
Metformin	verminderte Plasmakonzentration von Metformin möglich	Kontrolle der Blutzuckerkonzentration.

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital Luminaletten®, Luminal®	N03AA02
	Primidon Liskantin®, Mylepsinum®	N03AA03

Hydantoin-Derivate
	Phenytoin Phenhydan®	N03AB02

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petnidan®, Suxilep®	N03AD01

Benzodiazepin-Derivate
	Clonazepam Antelepsin®, Rivotril®	N03AE01

Carboxamid-Derivate
	Carbamazepin Tegretal®, Timonil®	N03AF01
	Oxcarbazepin Trileptal®, Apydan®, Timox®	N03AF02
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Valproinsäure Convulex®, Ergenyl®, Orfiril®, Depakine; Syn: Natriumvalproat	N03AG01
	Vigabatrin Sabril®, Kigabeq®	N03AG04

Andere Antiepileptika
	Brivaracetam Briviact®	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex®, Syn: CBD	N03AX24
	Felbamat Taloxa®	N03AX10
	Fenfluramin Fintepla®	N03AX26
	Gabapentin Neurontin®, GabaLiquid GeriaSan®	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®	N03AX09
	Levetiracetam Keppra®, Kevesy®	N03AX14
	Perampanel Fycompa®	N03AX22
	Pregabalin Lyrica®, Algecia®, PregaTab®	N03AX16
	Stiripentol Diacomit®	N03AX17
	Sultiam Ospolot®	N03AX03
	Zonisamid Zonegran®, Zonisol®	N03AX15

Referenzen

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittel-Formularium für Kinder], 2007
2. Janssen-Cilag BV, SPC Topamax RVG 24165, 24167 24168, www.cbg-meb.nl, 16. April 2013
3. Janssen-Cilag, SmPC Topamax 25 mg/50 mg Hartkapseln, 35033.00.00/35033.01.00, 04/2022
4. Janssen-Cilag, SmPC Topamax 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg Filmtabletten (35027.00.00), 04/2022
5. Stadapharm, SmPC Topiramat 25 mg/50 mg/100 mg/200 mg (67241.00.00), 08/2019
6. MMI, Gelbe Liste Online, Accessed March 21, 2018
7. Gemeinsamer Bundesausschuss, Anlage VII zum Abschnitt M der Arzneimittel-Richtlinie - Regelungen zur Austauschbarkeit von Arzneimitteln (aut idem), 01/2018
8. Powers SW, et. al, Trial of Amitriptyline, Topiramate, and Placebo for Pediatric Migraine, NEJM, 2017, 376(2), 115-24
9. Le K, et al., Is topiramate effective for migraine prevention in patients less than 18 years of age? A meta-analysis of randomized controlled trials., J Headache Pain, 2017, 18(1), 69
10. Winner, P. et al, Topiramate for migraine prevention in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial., Headache, 2005, 45(10), 1304-12
11. Nederlande Vereniging voor Neurologie [Niederländische Vereinigung für Neurologie], Medicamenteuze behandeling van migraine, medicatie-overgebruikshoofdpijn en spanningshoofdpijn [Medikamentöse Behandlung von Migräne, Kopfschmerzen bei Medikamentenübergebrauch und Spannungskopfschmerzen], 2017
12. Ferrari, A.R. et al, Influence of dosage, age, and co-medication on plasma topiramate concentrations in children and adults with severe epilepsy and preliminary observations on correlations with clinical response., Ther Drug Monit 25 (6):700-8., 2003, 25(6), 700-8
13. Szperka, C. L. et al, Pharmacologic Acute and Preventive Treatment for Migraine in Children and Adolescents, JAMA Neurol, 2019
14. Lewis, D. et al, Randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of topiramate for migraine prevention in pediatric subjects 12 to 17 years of age., Pediatrics, 2009, 123(3), 924-34
15. Rosenfeld, W.E. et al, A study of topiramate pharmacokinetics and tolerability in children with epilepsy, Pediatr Neurol , 1999, 20(5), 339-44
16. Lewis, D. et al, A double-blind, dose comparison study of topiramate for prophylaxis of basilar-type migraine in children: a pilot study., Headache, 2007, 10, 1409-17
17. Winner, P. et al, Topiramate for migraine prevention in adolescents: a pooled analysis of efficacy and safety., Headache, 2006, 46(10), 1503-10
18. Rascher, W. , Summary: Negative assessment by the off-label expert group of the BfArM (Federal Institute for drugs and medical deviceds), Topiramate in migraine prophylaxis in children and adolescents, 19-09-2019
19. Locher C et al., Efficacy, safety, and acceptability of pharmacologic treatments for pediatric migraine prophylaxis: a systematic review and network meta-analysis, JAMA pediatrics, 2020
20. EMA, New measures to avoid topiramate exposure in pregnancy, 13 Oct 2023, EMA/455917/2023, https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/topiramate-article-31-referral-new-measures-avoid-topiramate-exposure-pregnancy_en.pdf
21. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Topiramathaltige Arzneimittel: Risiken bei der Anwendung von Topiramat in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, 10/2023

Änderungsverzeichnis

• 28 November 2023 10:46: Rote Hand und Hinweis auf Schwangerschaftsverhütungsprogramm hinzugefügt
• 08 April 2021 17:17: Zieldosis angepasst
• 02 Dezember 2020 16:10: Neue Recherche: Interaktionen
• 26 September 2020 09:59: Korrektur Erhaltungsdosis in der Indikation Migräne-Prophylaxe: Die schrittweise Erhöhung der Initialdosis war fälschlicherweise als relative Dosis ("alle 1-2 Wochen erhöhen um 25 mg/kg/Tag") angegeben. Die Dosierungsschritte wurden in eine absolute Dosisangabe ("alle 1-2 Wochen erhöhen um 25 mg/Tag") korrigiert.
• 24 April 2020 14:26: Neue Pharmakokinetik Daten. Tagesmaximaldosis (400 mg) in der Indikation Epilepsie, adjuvante Therapie hinzugefügt. Änderung im Einschleichschema in der Indikation Migräne-Prophylaxe.