Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Mittelwerte (Standardabweichung) pharmakokinetischer Parameter von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit cSSTI (komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (complicated skin and soft-tissue infections)):

Altersbereich	1- <2 Jahre	2-6 Jahre (N=7)	7-11 Jahre (N=2)	12-17 Jahre (N=6)
Dosis Infusionsdauer	10 mg/kg 60 Minuten	9 mg/kg 60 Minuten	7 mg/kg 30 Minuten	5 mg/kg 30 Minuten
Cmax (µg/ml)	79.2	81.9 (21.6)	64.9, 74.4	62.4 (10.4)
Apparente t1/2 (h)	5.04	3.8 (0.3)	4.6	5.3 (1.6)
CL/Gewicht (ml/hr/kg)	21.5	21.4 (5.0)	16.0	13.3 (2.9)

 Mittelwerte (Standardabweichung) pharmakokinetischer Parameter von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit SAB (Staphylococcus-aureus-Bakteriämie):

Altersbereich	1-6 Jahre (N=19)	7-11 Jahre (N=19)	12-17 Jahre (N=13)
Dosis Infusionsdauer	12 mg/kg 60 Minuten	9 mg/kg 30 Minuten	7 mg/kg 30 Minuten
Cmax (µg/ml)	106 (12.8)	104 (14.5)	104 (35.5)
Apparente t1/2 (h)	5.1 (0.6)	6.0 (0.8)	7.5 (2.3)
CL/Gewicht (ml/hr/kg)	19.9 (3.4)	15.9 (2.8)	12.4 (3.9)

[EPAR Cubicin]

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Infektionen der Haut und der Weichteile ohne Bakteriämie
  • intravenös
    • ≥1 Jahr bis <18 Jahre: zugelassen

• Infektionen der Haut und der Weichteile mit Staphylococcus-aureus-Bakteriämie
  
  • intravenös
    • ≥1 Jahr bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Infektionen der Haut und der Weichteile ohne Bakteriämie

Intravenös 1 Jahr bis 2 Jahre [1] 10 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 60 Minuten. Behandlungsdauer: Maximal 14 Tage 2 Jahre bis 7 Jahre [1] 9 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 60 Minuten. Behandlungsdauer: Maximal 14 Tage 7 Jahre bis 12 Jahre [1] 7 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 30 Minuten. Behandlungsdauer: Maximal 14 Tage 12 Jahre bis 18 Jahre [1] 5 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 30 Minuten. Behandlungsdauer: Maximal 14 Tage.

Infektionen der Haut und der Weichteile mit Staphylococcus-aureus-Bakteriämie
Intravenös 1 Jahr bis 7 Jahre [1] 12 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 60 Minuten. 7 Jahre bis 12 Jahre [1] 9 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 30 Minuten. 12 Jahre bis 18 Jahre [1] 7 mg/kg/Tag in 1 Dosis über 30 Minuten.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Keine Anpassung erforderlich

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Keine Anpassung erforderlich

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

100 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 48 Stunden

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

100 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 48 Stunden

Bei Dialyse

Daptomycin möglichst nach der Dialyse an Dialysetagen verabreichen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Pilzinfektionen, Harnwegsinfektion, Candidainfektion, Fungämie
• Anämie, Thrombozythämie, Eosinophilie, INR-Erhöhung (INR: International Normalised Ratio), Leukozytose
• verminderter Appetit, Hyperglykämie, Störung des Elektrolythaushalts
• Angst, Insomnie
• Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesie, Geschmacksstörung, Tremor, Augenreizung
• Vertigo
• supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystole
• Hypertonie, Hypotonie, Gesichtsrötungen (Flushes)
• Magen- und Darmschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Völlegefühl und Distension (Blähbauch), Dyspepsie, Glossitis
• abnormale Leberfunktionswerte (erhöhte Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST] oder Alkalische Phosphatase [ALP])
• Ausschlag, Pruritus. Urtikaria
• Gliederschmerzen, erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase
• Myositis, erhöhtes Myoglobin, Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Arthralgie, erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase, Muskelkrämpfe
• Nierenfunktionsstörung, einschließlich Nierenversagen und Niereninsuffizienz, erhöhtes Serum-Kreatinin
• Vaginitis
• Reaktionen an der Infusionsstelle, Pyrexie, Asthenie, Erschöpfung, Schmerzen

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• verlängerte Prothrombinzeit, Thrombozytopenie
• periphere Neuropathie
• eosinophile Pneumonie
• Ikterus
• akut generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP), DRESS-Syndrom, vesikulobullöser Ausschlag mit oder ohne Befall der Schleimhaut (SJS oder TEN)
• Rhabdomyolyse
• Tubulo-interstitielle Nephritis

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

Neben Überempfindlichkeiten gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil sind keine weiteren Gegenanzeigen bekannt.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

 Nicht an Kinder <1 Jahr verabreichen aufgrund des Risikos möglicher Effekte auf das muskuläre System und/oder das Nervensystem, die an Tieren beobachtet wurden. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
[SmPC Cubicin]

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Tiefe Infektionen: Bei Patienten mit tiefen Infektionen sollten erforderliche chirurgische Eingriffe (z.B. Debridement, Entfernung von Prothesen, Eingriffe zum Klappenersatz) unverzüglich erfolgen.
• Nicht empfindliche Mikroorganismen: Der Gebrauch von antibakteriellen Substanzen könnte ein übermäßiges Wachstum nicht empfindlicher Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, sollten geeignete Maßnahmen getroffen werden.
• Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD): Bei vermuteter oder bestätigter CDAD muss Daptomycin möglicherweise abgesetzt und je nach klinischer Indikation eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• Kreatinphosphokinase und Myopathie:
  • Während der Therapie sollten die Plasma-CPK-Werte bei allen Patienten zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen (mindestens einmal wöchentlich) gemessen werden.
  • Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer Myopathie haben, sollte die CPK häufiger (z.B. alle 2 – 3 Tage zumindest während der ersten beiden Wochen der Behandlung) gemessen werden.
  • Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit CPK-Ausgangswerten oberhalb des Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes Risiko weiterer CPK-Anstiege während der Daptomycin-Therapie besteht.
• Periphere Neuropathie: Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit Daptomycin zu Anzeichen oder Symptomen kommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, sollte eine Untersuchung erfolgen und ein Absetzen von Daptomycin erwogen werden.
• Eosinophile Pneumonie: Es wurden Fälle eosinophiler Pneumonie bei Patienten unter Behandlung mit Daptomycin berichtet. Die Mehrzahl dieser Fälle trat nach mehr als 2 Wochen Behandlung mit Daptomycin auf; nach Absetzen von Daptomycin und Beginn einer Steroid-Therapie trat eine Besserung ein. Von einem Wiederauftreten der eosinophilen Pneumonie bei Reexposition wurde berichtet.
• Schwere Hautreaktionen: Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hindeuten, muss Daptomycin sofort abgesetzt werden und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
• Tubulo-interstitielle Nephritis (TIN): Patienten, die während der Behandlung mit Daptomycin Fieber, Hautausschlag, Eosinophilie und/oder eine neu auftretende oder sich verschlechternde Nierenfunktionsstörung entwickeln, sollten medizinisch untersucht werden. Wenn Verdacht auf TIN besteht, muss Daptomycin unverzüglich abgesetzt und eine geeignete Behandlung und/oder geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.
• Nierenfunktionsstörung:
  • Die Anwendung von Cubicin bei Patienten mit einer bereits vor Beginn der Therapie mit Cubicin bestehenden Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) erfordert Vorsicht. Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen.
  • Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird außerdem empfohlen, wenn gleichzeitig potenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden – unabhängig von der Nierenfunktion des Patienten vor Therapiebeginn.
• Übergewicht: Die Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Stoffe, die eine Myopathie auslösen können, z.B. Statine	erhöhtes Risiko einer Myopathie (Rhabdomyolyse), Creatinkinase Erhöhung	Myopathie assoziierte Arzneimittel möglichst während Daptomycin Therapie aussetzen oder CPK-Spiegel häufiger als 1 x wöchentlich messen und Monitoring auf Myopathie Symptome.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Glycopeptid-Antibiotika
	Dalbavancin Xydalba®	J01XA04
	Teicoplanin Targocid®	J01XA02
	Vancomycin - parenteral Vanco-saar®, Vancosan®	J01XA01

Polymyxine
	Colistin ColistiFlex®, ColiFin®, Colist®	J01XB01

Nitrofuran-Derivate
	Nitrofurantoin Furadantin®, Nifurantin®, Nifuretten®, Uro-Tablinen®	J01XE01

Andere Antibiotika
	Fosfomycin Monuril®, Fosfuro®, Infectofos®	J01XX01
	Linezolid Zyvoxid®	J01XX08

Referenzen

1. Novartis Europharm Limited, SmPC Cubicin (EU/1/05/328/001-004) 04-01-2018
2. Merck Sharp & Dohme B.V., SmPC Cubicin® 350 mg, 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung (EU/1/05/328/001), 07/2020
3. Noridem Enterprises Ltd., SmPC Daptomycin Noridem 350 mg, Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung (2202692.00.00), 11/2020
4. Noridem Enterprises Ltd., SmPC Daptomycin Noridem 500 mg, Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung (2202693.00.00), 11/2020
5. Merck Sharp & Dohme B.V., EPAR - Product Information: Cubicin 350 mg powder for solution for injection or infusion, Last updated: 11/03/2021, https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/cubicin-epar-product-information_en.pdf

Änderungsverzeichnis

• 16 April 2021 15:23: Neue Monographie