Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Amphotericin B (liposomal):

Nach der Verabreichung von 2,5 – 10 mg/kg Amphotericin B (liposomal) an Kinder zwischen 1 – 17 Jahren wurden folgende kinetische Parameter ermittelt:

C_max: 15 – 68 µg/ml
Cl: 38 – 60 ml/kg/Stunde; Cl Steady State: 13 ml/kg/Stunde
T_1/2: 10 Stunden

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Systemische Pilzinfektionen
  • intravenös
    • ≥0 Monate bis <1 Monat: off-label
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen

• Viszerale Leishmaniose
  • intravenös
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Systemische Pilzinfektionen

Intravenös 0 Jahre bis 18 Jahre [13] [14] [15] Liposomales Amphotericin B oder als Lipid-Komplex: 3 - 5 mg/kg/Tag in 1 Dosis Der Hersteller der Lipid-Formulierung Abelcet (in Deutschland nicht im Warenverzeichnis gelistet, Stand 03/2021) empfiehlt das Verabreichen einer Testdosis von 0,1 mg/kg, maximal 1 mg. Es gibt dafür weder eine wissenschaftliche Grundlage noch ermöglicht dieses Vorgehen eine verlässliche Vorhersage der Verträglichkeit. Dosen über 5,5 mg/kg/Tag sind im Vergleich zu niedrigeren Dosen nicht wirksamer, können jedoch zu einer erhöhten Toxizität führen. Kumulative Dosen über 10 Gramm sollten daher vermieden werden. [SmPC Abelcet] <1 Monat: off-label

Viszerale Leishmaniose

Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [13] [18] [19] Liposomales Amphotericin B oder als Lipid-Komplex: 3 - 4 mg/kg/Tag in 1 Dosis für 10 Tage. Alternativ: 1 - 1,5 mg/kg/Tag in 1 Dosis für 21 Tage. Im Falle eines anhaltend immungeschwächten Zustandes ist eine Sekundärprophylaxe zur Rezidivprophylaxe angezeigt. Es sollte fachärztlicher Rat bezüglich Art, Dosierung und Intervall der Sekundärprophylaxe eingeholt werden.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erforderlich.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Konventionelles Amphotericin B ist kontraindiziert bei schwerer Niereninsuffizienz.
Liposomale oder Lipidformulierungen sowie kolloidale Dispersionen von Amphotericin B können gegeben werden, ohne dass die Dosis angepasst werden muss.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Eine allgemeine Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Das Nebenwirkungsprofil ist bei Kindern mit dem von Erwachsenen vergleichbar.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

AMPHOTERICIN B (KONVENTIONELL):

Anämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, Hypotonie, Dyspnoe, Brechreiz, Erbrechen, Durchfall, abnorme Leberwerte, Hautausschlag, Azotämie, Hyposthenurie, renale tubuläre Azidose, Nephrokalzinose, akutes Nierenversagen, Schüttelfrost, Fieber, Hautrötung mit Hitzegefühl (Flush), Schmerzen an der Injektionsstelle mit oder ohne Phlebitis und Thrombophlebitis, Erhöhung der Serumkreatininwerte

AMPHOTERICIN B (LIPOSOMAL):

Fieber, Kältegefühl, Schüttelfrost, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie, Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie, Vasodilatation, Flushing, Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, abnormale Leberfunktionstests, Hyperbilirubinämie, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Erhöhung des Kreatininwertes, Erhöhung des Blutharnstoffs, Rigor, Brustschmerzen

_{Die vollständige Auflistung aller unerwünschten Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.}

Kontraindikationen allgemein

AMPHOTERICIN B (KONVENTIONELL):

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile, es sei denn, dass nach Meinung des Arztes die Vorteile der Gabe von Amphotericin B die Risiken einer Überempfindlichkeit überwiegen
• Schwere Leber- und Niereninsuffizienz

AMPHOTERICIN B (LIPOSOMAL):

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der anderen Bestandteile, außer wenn nach Meinung des Arztes die zu behandelnde Infektion lebensbedrohlich ist und nur mit liposomalem Amphotericin B behandelt werden kann

_{Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.}

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Die Verwendung von konventionellem Amphotericin B bei Kindern ist obsolet, aufgrund des ungünstigeren Nebenwirkungsprofils im Vergleich zu Amphotericin B als Lipidkomplex oder liposomalem Amphotericin B.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

AMPHOTERICIN B (KONVENTIONELL):

• Die Behandlung mit Amphotericin B sollte nur bei progressiven, potentiell lebensbedrohlichen Pilzinfektionen eingeleitet werden.
• In speziellen Fällen (z.B. Coccidioidomykose-Meningitis) ist eine systemische und intrathekale Verabreichung nötig.
• Kurze Infusionszeiten wurden mit Hypotonie, Hypo- und Hyperkaliämie, Arrhythmie und Schock in Verbindung gebracht.
• Wenn die verschrieben Dosis 1,5 mg/kg überschreitet, muss Produktname und Dosis überprüft werden, um Verwechslungen der diversen Formulierungen zu vermeiden. Unter keinen Umständen soll die Tagesdosis von konventionellem Amphotericin B mehr als 1,5 mg/kg/Tag betragen.
• Während der Behandlung muss eine Kontrolle der Nierenfunktion, der Leberfunktion, des Blutbildes und der Serumelektrolyte (besonders Magnesium und Kalium) erfolgen. Das Serumkreatinin sollte 3 mg/100 ml, der Harnstoffstickstoff 40 mg/100 ml nicht übersteigen.
• Bei den meisten Patienten treten zu Therapiebeginn schon bei therapeutischen Dosierungen Unverträglichkeitsreaktionen auf.
• Heparin, eine alternative Injektionsstelle und die Benutzung möglichst kleiner Verweilkanülen und die Infusion an abwechselnden Tagen können die Häufigkeit einer Thrombophlebitis verringern.
• Extravasation kann zu chemischer Irritation führen.
• Wird die Behandlung für mehr als 7 Tage unterbrochen, soll die Therapie in der niedrigsten Dosis (z.B. 0,25 mg/kg) wieder begonnen und schrittweise erhöht werden.
• Bei Patienten nach Ganzkörperbestrahlung wurde unter Amphotericin B über Einzelfälle von Leukoenzephalopathie berichtet.
• Die Supplementierung von Natrium vor der Verabreichung von Amphotericin B kann die Nephrotoxizität vermindern oder sogar verhindern.

AMPHOTERICIN B (LIPOSOMAL):

• Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen können auftreten.
• Infusionsassoziierte Reaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Dyspnoe und Schmerzen der Skelettmuskulatur sind möglich. Diese nehmen in der Regel an Häufigkeit und Ausprägung unter Fortführung der Therapie ab. Eine Verlangsamung der Infusionsdauer und
• Prämedikation mit üblichen Dosen an Antipyretika wie Paracetamol und/oder Antihistaminika wie Diphenhydramin bzw. niedrig dosierten Corticosteroiden können diese vermeiden oder vermindern.
• Unerwünschte Nierenreaktionen sind (seltener als bei konventionellem Amphotericin B) möglich. Bei signifikanter Abnahme der Nierenfunktion oder einer Verschlechterung anderer Parameter, ist eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• Nieren- und Leberfunktion und Hämatopoese sollten durch regelmäßige Laboruntersuchungen überprüft werden. Überwachung der Serumelektrolyte, insbesondere Magnesium und Kalium, wird empfohlen.
• Auf Grund des Risikos für Hypokaliämie kann während der Behandlung eine ausreichende Kaliumsubstitution erforderlich sein.
• Bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B während oder kurz nach Leukozytentransfusionen erhalten haben, wurde über eine akute Lungentoxizität berichtet. Ein möglichst langer Abstand zwischen der Verabreichung wird auch für Amphotericin B Liposomal empfohlen.

_{Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.}

Wechselwirkungen

• Additive Nephrotoxizität bei gleichzeitiger Verabreichung anderer nephrotoxischer Arzneistoffe wie Ciclosporin, Vancomycin, Aminoglykosiden oder Cisplatin
• Synergistische Wirkung gemeinsam mit Flucytosin bei zeitgleicher Toxizitätssteigerung von Flucytosin
• Antineoplastische Substanzen (z.B. Stickstofflost) können das Potential für renale Schädigungen, Bronchospasmus und Hypotonie erhöhen und sollten deshalb nur mit äußerster Vorsicht verabreicht werden
• Foscarnet und Ganciclovir können die hämatologischen (Thrombozytopenie und Leukozytopenie) und renalen Nebenwirkungen verstärken

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Triazol-Derivate
	Fluconazol Diflucan®, Fungata®	J02AC01
	Isavuconazol Cresemba	J02AC05
	Itraconazol Sempera®, Itraisdin®, Siros®, Itracol®	J02AC02
	Posaconazol Noxafil®	J02AC04
	Voriconazol Vfend®	J02AC03

Andere Antimykotika zur systemischen Anwendung
	Anidulafungin Ecalta®	J02AX06
	Caspofungin Cancidas®	J02AX04
	Flucytosin Ancotil®, Syn: 5-FC	J02AX01
	Micafungin Mycamin™	J02AX05

Referenzen

1. Cheplapharm, SmPC Amphotericin B 50 mg Plv. z. Herst. e. Inf.lsg. (14538), https://www.univadis.at/, 01/2019
2. Nath, CE, et al., Population pharmacokinetics of amphotericin B in children with malignant diseases, Br J Clin Pharmacol, 2001, 52(6), 671-80
3. Lannos, A, et al., Effet of salt supplementation on amphotericin B nephrotoxicity, Kidney Int, 1991, 40(2), 302-8
4. Turcu, R, et al., Influence of sodium intake on amphotericin B-inducednephrotoxicity among extremely premature infants, Pediatr Nephrol, 2009, 24, 497–505
5. Holler, B, et al., Effects of fluid and electrolyte management on amphotericin B-induced nephrotoxicity among extremely low birth weight infants, Pediatrics, 2004, 113(6), 608-16
6. Starke, JR, et al., Pharmacokinetics of amphotericin B in infants and children, J Infect Dis, 1987, 155(4), 766-74
7. Warris, A, et al., ESCMID-ECMM guideline: diagnosis and management of invasive aspergillosis in neonates and children, https://www.escmid.org/escmid_publications/medical_guidelines/escmid_medical_guidelines/, 2019
8. Hope, WW, et al., ESCMID guiedline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp., https://www.escmid.org/escmid_publications/medical_guidelines/escmid_medical_guidelines/, 2012
9. Koren, G, et al., Pharmacikinetics and adverse effects of amphotericin B in infants and children, J Pediatr, 1988, 113(3), 559-63
10. Benson, JM, et al., Pharmacokinetics of amphotericin B in children, Antimicrob Agents Chemother, 1989, 33(11), 1989-93
11. Baley, JE, et al., Pharmacokinetics, outcome of treatment, and toxic effects of amphotericin B and 5-fluorocytosine in neonates, https://www.univadis.at/, 1990, 116(5), 791-7
12. Hartwig NC et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie, 2005
13. Gilead Sciences International Limited, SmPC Ambisome (RVG 15610) 10 dec 2019
14. Cephalon Ltd, SPC Abelcet (RVG 20850) 17-09-2018
15. Pana ZD et al., Therapeutic strategies for invasive fungal infections in neonatal and pediatric patients: an update, Expert Opin Pharmacother, 2015, Apr;16(5), 693-10
16. CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH, SmPC Amphotericin B, 50 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (6270604.00.00), 03/2019
17. Gilead Sciences GmbH, SmPC AmBisome liposomal 50 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion (34231.00.00), 11/2019
18. Deutschsprachige Mykologische Gesellschaft (DMykG) und Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG), S1 Leitlinie Diagnose und Therapie von Candida Infektionen, AWMF, 12/2010, Zweite, aktuelle Überarbeitung: 07/2020
19. Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG), S1-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der viszeralen Leishmaniasis, AWMF, akuteller Stand: 11/2016

Änderungsverzeichnis

• 12 April 2021 14:59: Neue Monographie