Zulassung
Dosierungsempfehlungen

Präparate
Pharmakodynamik und -kinetik
Nierenfunktionsstörungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wechselwirkungen
Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Lumacaftor + Ivacaftor

Wirkstoff
Lumacaftor + Ivacaftor
Handelsname
Orkambi®
ATC-Code
R07AX30

Pharmakodynamik

Das CFTR-Protein ist ein Chloridkanal an der Oberfläche von Epithelzellen in verschiedenen Organen. Die F508del-Mutation wirkt sich in verschiedener Weise auf das CFTR-Protein aus und verursacht in erster Linie einen Defekt in der zellulären Verarbeitung und Transportsteuerung, der zu einer Verringerung der CFTR-Menge an der Zelloberfläche führt. Die kleine Menge an F508del-CFTR, die die Zelloberfläche erreicht, besitzt eine geringe Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals (defektes Gating; Kanalschaltverhalten).
Lumacaftor ist ein CFTR-Korrektor, der direkt auf das F508del-CFTR einwirkt, um dessen zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung zu verbessern und dadurch die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche zu erhöhen.
Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der einen erhöhten Chloridtransport ermöglicht, indem er die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche erhöht. Das Zusammenwirken von Lumacaftor und Ivacaftor führt zu einer erhöhten Menge und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche, was einen erhöhten Chloridionentransport zur Folge hat. Die genauen Mechanismen, durch welche Lumacaftor die zelluläre Verarbeitung und Transportsteuerung von F508del-CFTR verbessert und Ivacaftor F508del-CFTR verstärkt, sind nicht bekannt.

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Expositionen sind bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen (PK) Analysen vergleichbar. [SmPC Orkambi]

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Zulassung der Dosierungsempfehlungen

  • Cystische Fibrose
    • oral
      • ≥1 Jahr bis <18 Jahre, ≥7 kg: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Oral zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind

Sind seit der ausgelassenen Dosis weniger als 6 Stunden vergangen, sollte die vorgesehene Dosis mit einer fetthaltigen Mahlzeit nachgeholt werden. Sind mehr als 6 Stunden vergangen bis zur nächsten vorgesehenen Dosis zu warten. Nicht die doppelte Dosis einnehmen, um die vergessene Dosis auszugleichen. 

Kinder und Jugendliche (≥1 Jahre bis <6 Jahre):

Alter Gewicht Stärke Dosis
(alle 12 Stunden)
Morgens Abends
1 bis <2 Jahre 7 kg bis <9 kg Lumacaftor 75 mg/Ivacaftor 94 mg 1 Beutel 1 Beutel
9 kg bis <14 kg Lumacaftor 100 mg/ Ivacaftor 125 mg 1 Beutel 1 Beutel
≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg 1 Beutel 1 Beutel
2 bis 5 Jahre < 14 kg Lumacaftor 100 mg/Ivacaftor 125 mg 1 Beutel 1 Beutel
≥14 kg Lumacaftor 150 mg/Ivacaftor 188 mg 1 Beutel 1 Beutel

[Ref.]

Kinder und Jugendliche (≥6 Jahre bis <12 Jahre):

  • 200 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor alle 12 Stunden
  • Gesamttagesdosis: 400 mg Lumacaftor/500 mg Ivacaftor

Kinder und Jugendliche (≥12 Jahre bis <18 Jahre):

  • 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor alle 12 Stunden
  • Gesamttagesdosis: 800 mg Lumacaftor/500 mg Ivacaftor

[Ref.]

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Präparate im Handel

Granulat 100 mg/125 mg, 150 mg/188 mg
Filmtabletten 100 mg/125 mg, 200 mg/125 mg

Allgemein

Für die Kombination Lumacaftor + Ivacaftor befinden sich nur orale Präparate der Firma Vertex Pharmaceuticals im Handel. Darüber hinaus steht Ivacaftor in Form von Monopräparaten oder in Kombination mit Tezacaftor zur Verfügung.

Orale Anwendung

Präparate im Handel:

Präparat Darreichungsform Stärke (Lumacaftor/Ivacaftor) Applikationsweg Natriumgehalt Problematische Hilfsstoffe Anwendungshinweis Altersangabe
Orkambi® Granulat im Beutel Granulat 100 mg/125 mg
150 mg/188 mg		 oral natriumfrei - Eine fetthaltige Mahlzeit oder eine fetthaltige Zwischenmahlzeit ist direkt vor oder direkt nach der Dosis einzunehmen. ab 1 Jahr
Orkambi® Filmtabletten Filmtabletten 100 mg/125 mgT0,M0
200 mg/125 mgT0,M0		 oral natriumfrei Propylenglykol ab 6 Jahren

 

T0: nicht teilbar, M0: nicht mörserbar, „natriumfrei“: weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Einheit

Die Fachinformationen wurden am 24.03.2024 aufgerufen.

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

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Dosierungsempfehlungen

Cystische Fibrose
  • Oral
    • 1 Jahr bis 6 Jahre und 7 bis 9 kg
      [1] [2]

      • 150 mg/ 188 mg Lumacaftor/Ivacaftor pro Tag in 2 Dosen

      • Bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B): Täglich 75 mg Lumacaftor + 94 mg Ivacaftor am Morgen und jeden zweiten Tag zusätzlich am Abend 75 mg Lumacaftor + 94 mg Ivacaftor.

        Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C): 75 mg/94 mg Lumacaftor/Ivacaftor in 1 Dosis. Oder seltener.

        Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren: Wenn Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten angewendet wird, die bereits einen starken CYP3A-Inhibitor erhalten, sollte die Initialdosis in der ersten Woche auf 75 mg/94 mg Lumacaftor/Ivacaftor in 1 Dosis jeden zweiten Tag reduziert werden. Nach der ersten Woche kann die normale Tagesdosis (siehe oben) wieder eingenommen werden. Bei Patienten, die bereits Lumacaftor/Ivacaftor verwenden, ist beim zusätzlichen Beginn eines CYP3A-Inhibitors keine Dosisanpassung erforderlich.

    • 1 Jahr bis 6 Jahre und 9 bis 14 kg
      [1] [2]

      • 200 mg/250 mg Lumacaftor/Ivacaftor pro Tag in 2 Dosen

      • Bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B): Täglich 100 mg Lumacaftor + 125 mg Ivacaftor am Morgen und jeden zweiten Tag zusätzlich am Abend 100 mg Lumacaftor + 125 mg Ivacaftor.

        Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C): 100 mg/125 mg Lumacaftor/Ivacaftor in 1 Dosis. Oder seltener.

        Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren: Wenn Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten angewendet wird, die bereits einen starken CYP3A-Inhibitor erhalten, sollte die Initialdosis in der ersten Woche auf 100 mg/125 mg Lumacaftor/Ivacaftor in 1 Dosis jeden zweiten Tag reduziert werden. Nach der ersten Woche kann die normale Tagesdosis (siehe oben) wieder eingenommen werden. Bei Patienten, die bereits Lumacaftor/Ivacaftor verwenden, ist beim zusätzlichen Beginn eines CYP3A-Inhibitors keine Dosisanpassung erforderlich.

    • 1 Jahr bis 6 Jahre und ≥ 14 kg
      [1] [2]

      • 300 mg/376 mg Lumacaftor/Ivacaftor pro Tag in 2 Dosen

      • Bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B): Täglich 150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor in 1 Dosis am Morgen. Jeden zweiten Tag zusätzlich am Abend 150 mg Lumacaftor + 188 mg Ivacaftor in 1 Dosis.

        Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C):
        150 mg/188 mg Lumacaftor/Ivacaftor in 1 Dosis. Oder seltener.

        Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Hemmer:
        Wenn Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten angewendet wird, die bereits einen starken CYP3A-Hemmer erhalten, sollte die Initialdosis in der ersten Woche auf 150 mg/188 mg Lumacaftor/Ivacaftor in 1 Dosis jeden zweiten Tag reduziert werden. Nach der ersten Woche kann die normale Tagesdosis (siehe oben) wieder eingenommen werden. Bei Patienten, die bereits Lumacaftor/Ivacaftor verwenden, ist beim zusätzlichen Beginn eines CYP3A-Inhibitors keine Dosisanpassung erforderlich.

    • 6 Jahre bis 12 Jahre
      [1] [3]

      • 400 mg/500 mg Lumacaftor/Ivacaftor pro Tag in 2 Dosen

      • Anwendungshinweis:

        Die Tabletten im Ganzen schlucken (nicht kauen, teilen oder auflösen).

      • Bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B):
        300 mg Lumacaftor + 375 mg Ivacaftor (2 Tabletten am Morgen und 1 Tablette am Abend)

        Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C):
        max. 200 mg/250 mg Lumacaftor/Ivacaftor pro Tag in 2 Dosen

        Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren:
        Wenn Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten angewendet wird, die bereits einen starken CYP3A-Inhibitor erhalten, sollte die Initialdosis in der ersten Woche auf 100 mg/125 mg Lumacaftor/Ivacaftor in 1 Dosis reduziert werden. Nach der ersten Woche kann die normale Tagesdosis (siehe oben) wieder eingenommen werden. Bei Patienten, die bereits Lumacaftor/Ivacaftor verwenden, ist beim zusätzlichen Beginn eines CYP3A-Inhibitors keine Dosisanpassung erforderlich.

    • ≥ 12 Jahre
      [1] [3]

      • 800 mg/500 mg Lumacaftor/Ivacaftor pro Tag in 2 Dosen

      • Anwendungshinweis:

        Die Tabletten im Ganzen schlucken (nicht kauen, teilen oder auflösen).

      • Bei mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B):
        600 mg/375 mg Lumacaftor/Ivacaftor in 2 Dosen (2 Tabletten am Morgen und 1 am Abend)

        Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C):
        max. 400 mg Lumacaftor/250 mg Ivacaftor pro Tag in 2 Dosen.

        Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitor:
        Wenn Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten begonnen wird, die bereits einen starken CYP3A-Inhibitor einnehmen, sollte die Dosis in der ersten Woche auf 200 mg/125 mg Lumacaftor/Ivacaftor reduziert werden. Nach der ersten Woche kann die normale Tagesdosis (siehe oben) wieder eingenommen werden. Bei Patienten, die bereits Lumacaftor/Ivacaftor verwenden, ist beim zusätzlichen Beginn eines CYP3A-Inhibitors keine Dosisanpassung erforderlich.

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Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Die Nebenwirkungen bei Kindern stimmen mit denen bei Erwachsenen überein.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Schwindel, verstopfte Nase, Dyspnoe, Husten mit Auswurf, vermehrter Auswurf, Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Bakterien im Sputum

Häufig (1-10 %): Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis, Ohrenschmerzen, Ohrenbeschwerden, Tinnitus, Trommelfellhyperämie, vestibuläre Störung, Atmung anormal, oropharyngeale Schmerzen, Nebenhöhlenverstopfung, Rhinorrhoe, Pharynxerythem, Bronchospasmus, Flatulenz, Erbrechen, erhöhte Transaminasenwerte, Hautausschlag, unregelmäßige Menstruation, Dysmenorrhoe, Metrorrhagie, Raumforderung in der Brust, Erhöhung der Creatin-Kinase im Blut 

Gelegentlich (0,1-1 %): Hypertonie, hepatische Enzephalopathie,Ohrverstopfung, cholestatische Hepatitis, Menorrhagie, Amenorrhoe, Polymenorrhoe, Entzündung der Brustdrüse, Gynäkomastie, Erkrankung der Brustwarze, Brustwarzenschmerz, Oligomenorrhoe, erhöhter Blutdruck

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Kontraindikationen allgemein

Neben Überempfindlichkeiten gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil sind keine weiteren Gegenanzeigen bekannt.

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter einer Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor und einer Monotherapie mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Corticosteroiden oder eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Lumacaftor/ Ivacaftor beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen.

Transaminasenanstiege wurden häufiger bei Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei erwachsenen Patienten. In den verschiedenen pädiatrischen Alterskohorten wurden Transaminasenanstiege bei den 2 bis 5 Jahre alten Patienten häufiger beobachtet als bei den 6- bis 11-Jährigen

[SmPC Orkambi® Granulat und Filmtabletten]

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

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Wechselwirkungen

Lumacaftor ist ein starker CYP3A4-Induktor. Eine Kombination mit CYP3A4-Substraten kann zu einem teils wesentlich erniedrigten Wirkstoffspiegel der Interaktionspartner und dadurch zu einer verminderten Wirkung bis zu einem Therapieversagen führen. Eine ausreichende Wirksamkeit ist regelmäßig, z.B. über Plasmaspiegelkontrolle, zu überprüfen.

CYP3A4-Substrate (ausgewählte Beispiele):

  • Amiodaron, Amlodipin, Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin
  • Aprepitant, Fosaprepitant, Tolterodin
  • Budesonid, Buprenorphin, Ciclosporin, Dexamethason, Everolimus, Oxycodon, Tacrolimus, Tramadol
  • Carbamazepin, Midazolam, Quetiapin, Risperidon, Triazolam
  • Cinacalcet
  • Clarithromycin, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Rifabutin, Voriconazol
  • Colchicin
  • Dasatinib, Imatinib, Vandetanib, Vinblastin, Vincristin
  • Ethinylestradiol, Lynestrenol, Medroxyprogesteron, Methylprednisolon, Norethisteron
  • Nevirapin, Rilpivirin, Ritonavir
  • Piperaquin
  • Tezacaftor

Ivacaftor ist ein CYP3A4-Substrat. Wird es mit CYP3A4-Induktoren kombiniert, kann es zu teilweise wesentlich erniedrigten Wirkstoffspiegeln von Ivacaftor und dadurch zu einer verminderten Wirkung bis zu einem Therapieversagen führen. Eine ausreichende Wirksamkeit ist regelmäßig, z.B. über Plasmaspiegelkontrolle, zu überprüfen.

CYP3A4-Induktoren (ausgewählte Beispiele):

  • Carbamazepin, Phenytoin, Primidon
  • Efavirenz, Nevirapin
  • Mitotan
  • Rifabutin, Rifampicin

Lumacaftor und Ivacaftor können das P-Glykoprotein sowohl induzieren, als auch inhibieren. In Kombination mit P-Glykoprotein-Substraten kann es zu erhöhten, aber auch erniedrigten Wirkstoffspiegeln der Interaktionspartner kommen. Die Plasmaspiegel sind dementsprechend zu kontrollieren.

P-Glykoprotein-Substrate (ausgewählte Beispiele):

  • Ciclosporin, Tacrolimus
  • Carbamazepin, Phenytoin

Ivacaftor ist ein CYP3A4-Inhibitor, wodurch es zu steigenden Wirkstoffspiegeln von CYP-3A4-Substraten führen kann. In Kombination mit dem starken CYP-3A4-Induktor Lumacaftor ist diese Interaktion klinisch weniger relevant.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

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Surfactant-Präparate

Surfactant (bovin)

Alveofact®, Syn: SURFace ACTive AgeNT, Surfactant aus Rinderlunge
R07AA05

Surfactant (porcin)

Curosurf®, Syn: SURFace ACTive ageNT, Surfactant aus Schweinelungen
R07AA02
Atemstimulanzien

Doxapram

Dopram®
R07AB01
Andere Mittel für den Respirationstrakt

Ivacaftor

Kalydeco®
R07AX02
R07AX32
R07AX31

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Referenzen

  1. Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited, SmPC Orkambi (EU/1/15/1059) Rev.32. 27-07-2023, www.ema.europa.eu
  2. Vertex Pharmaceuticals (Germany) GmbH, SmPC Orkambi® 100 mg/125 mg / 150 mg/188 mg Granulat im Beutel (EU/1/15/1059/006), 07/2023
  3. Vertex Pharmaceuticals (Germany) GmbH, SmPC Orkambi® 100 mg/125 mg / 200 mg/125 mg Filmtabletten (EU/1/15/1059/001), 07/2023

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Änderungsverzeichnis

  • 10 Januar 2024 10:05: Altersangabe geändert gemäß Zulassung (neu: ab 1 Jahr, zuvor: ab 2 Jahren)
  • 24 Mai 2022 15:02: Indikationsnamen in eine allgemeine Benennung "Cystische Fibrose" geändert (genauen Wortlaut gemäß Auszug aus Fachinformation beachten)
  • 04 März 2021 16:43: Dosierung bei Leberfunktionsstörungen gemäß Fachinformation angepasst
  • 25 Mai 2020 16:57: Neue Monographie
  • 25 Mai 2020 16:57: Neue Monographie

Änderungsverzeichnis