Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Bei (z.T. frühgeborenen) Neugeborenen und Kindern wurden nach der i.v. Verabreichung folgende kinetische Parameter ermittelt: [Charles 1997, Huisman-de Boer 1995, Pullen 2006, Pullen 2007, Schaad 1983]

Alter	PNA (durchschn.)	n=	T½ (Stunden)	Cl (l/kg/Stunde)	Vd (l/kg)
26 - 32 Wo GA	3 Tage	17	6,7 ± 1,7	0,066 ± 0,024	671 ± 117
25 - 42 (durchschn. 35) Wo GA	0,8 Tage	150	5,2 ± 1,9	0,096 ± 0,036	650 ± 130
26 - 41 (durchschn. 34) Wo GA	25 Tage	32	3,0 ± 1,3	0,18 ± 0,10	660 ± 270
2 - 14,5 Jahre	-	12	1,2 ± 0,06		764 ± 58

Bei Säuglingen ab 4 Monaten und Kindern wurden nach oraler Verabreichung folgende kinetische Parameter ermittelt: [Ginsburg 1979, Ginsburg 1981, Nelson 1982, van Niekerk 1985, Schaad 1986]

T½ (Stunden)	HTmax (Stunden)	Cl (l/kg/Stunde)	Vd (ml/kg)	Cmax (µg/ml) (15-25 mg/kg)
1,1 - 1,8	1 - 1,5	1,16 - 1,30	1,95 - 2,17	3,2 - 8,9

In einer gepoolten PopPK-Studie von Keij et al. 2023 wurde eine verzögerte Resorption von Amoxicillin bei Neugeborenen ermittelt. Die T_max  wurde auf 9 Stunden geschätzt. Dies würde zu einem allmählichen Anstieg der Plasmakonzentration führen und eine zweimal tägliche Verabreichung rechtfertigen. Es wurde festgestellt, dass die Clearance (L/h/kg) bei Neugeborenen, die nach der 30. Schwangerschaftswoche geboren wurden, mit dem postnatalen Alter ansteigt (PNA Tag 10: 1,25-fach; PNA Tag 20: 1,43-fach gegenüber PNA Tag 3). Die orale Bioverfügbarkeit wurde auf 87 % geschätzt. [Keij 2023]

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Bakterielle Infektionen
  • oral
    •  ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen
      

• Schwere bakterielle Infektionen
  
  • oral
    • ≥0 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

• Helicobacter-Pylori-Eradikation (Triple-Therapie)
  
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre, <40 kg: off-label
      
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre, ≥40 kg: zugelassen

• Endokarditisprophylaxe (Eingriffe in der Mundhöhle, den oberen Atemwegen, Tractus urogenitalis und Tractus digestivus)
  
  • oral
    •  ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen

• Lokalisierte und disseminierte Lyme-Borreliose im Frühstadium, ausgenommen Meningitis und Lyme-Karditis
  
  • oral
    •  ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen

• Postexpositionsprophylaxe nach Milzbranderreger Exposition
  
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

• Drohende schwere Infektionen bei Neugeborenen
  
  • oral 
    
    • Neugeborene, Gestationsalter ≥34 Wochen : zugelassen
• • intravenös
    
    • Neugeborene, Gestationsalter 25-41 Wochen : off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Rezepturhinweise

Es gibt NRF-Rezepturvorschriften aus Rezeptursubstanz (Amoxicillin-Trihydrat) (Bezugsgröße: Amoxicillin):

• Amoxicillin-Suspension 150 mg/mL (750 mg/mL) mit Zuckersirup (aus Rezeptursubstanz)
• Amoxicillin-Suspension 150 mg/mL (750 mg/5 mL) mit Himbeersirup (aus Rezeptursubstanz)
• Amoxicillin-Suspension 150 mg/mL (750 mg/5 mL) mit Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen DAC (aus Rezeptursubstanz)

Es gibt NRF-Rezepturvorschriften aus Fertigarzneimittel (Amoxicillin-Trihydrat) (Bezugsgröße: Amoxicillin):

• Amoxicillin-Suspension 150 mg/mL (750 mg/5 mL) mit Zuckersirup DAB (aus Fertigarzneimittel)
• Amoxicillin-Suspension 150 mg/mL (750 mg/5 mL) mit Himbeersirup (aus Fertigarzneimittel)
• Amoxicillin-Suspension 150 mg/mL (750 mg/5 mL) mit Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen DAC (aus Fertigarzneimittel)

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Empfehlung der deutschen Gesellschaft für pädiatrische Infektiologie (DGPI) zu Alternativen in der pädiatrischen Antibiotikatherapie

Dosierungsempfehlungen

Bakterielle Infektionen
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [3] [8] [31] [41] 50 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 1,5 g/Tag. Dosisbereich: 40 - 60 mg/kg/Tag

Schwere bakterielle Infektionen
Oral Neugeborene [3] [8] 90 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 3 g/Tag. 1 Monat bis 18 Jahre [3] [8] [41] 90 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 6 g/Tag.

Helicobacter-Pylori-Eradikation (Triple-Therapie)

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [9] [32] 50 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 2 g/Tag. Behandlungsdauer: 14 Tage Bei Clarithromycin- und Metronidazol-Resistenz hochdosiertes Amoxicillin verwenden: 80 - 90 mg/kg/Tag, max. 6 g/Tag Triple-Therapie: Amoxicillin in Kombination mit: - Clarithromycin 20 - 30 mg/kg/Tag oral in 2 Dosen, max. 1 g/Tag oder alternativ Metronidazol 20 - 30 mg/kg/Tag in 2 Dosen, max. 1 g/Tag - Esomeprazol oder Omeprazol 1,5 - 2,5 mg/kg/Tag oral in 2 Dosen, max. 80 mg/Tag teilweise off-label (siehe Zulassung)

Endokarditisprophylaxe (bei Eingriffen in der Mundhöhle, den oberen Atemwegen, dem Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt)

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [13] [14] [41] 30-60 Minuten vor dem Eingriff: 50 mg/kg/Dosis, einmalig. Maximale Einzeldosis: 2 g/Dosis. Alternative bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Penicillin oder bei der Behandlung mit Penicillin in den 7 Tagen vor dem Eingriff: - bei Eingriffen in der Mundhöhle und an den oberen Atemwegen: Clindamycin - bei Eingriffen im Urogenitaltrakt und Gastrointestinaltrakt: Vancomycin

Lokalisierte und disseminierte Lyme-Borreliose im Frühstadium, ausgenommen Meningitis und Lyme-Karditis
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [7] [42] 50 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 1,5 g/Tag. Behandlungsdauer: 14 Tage, Lyme-Arthritis: 30 Tage

Postexpositionsprophylaxe nach Milzbranderreger Exposition
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [10] 80 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 1,5 g/Tag. Behandlungsdauer: 60 Tage off-label

Drohende schwere Infektionen bei Neugeborenen

Oral Postnatales Alter 0-28 Tage Gestationsalter ≥ 34 Wochen [37] Nach initialer Behandlung mit i.v.-Antibiotika: 60 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Intravenös Gestationsalter 25 Wochen bis 28 Wochen [37] Postnatales Alter 0-7 Tage: 20 mg/kg/Tag in 2 Dosen Postnatales Alter 8-28 Tage: 30 mg/kg/Tag in 3 Dosen off-label Gestationsalter 28 Wochen bis 32 Wochen [37] Postnatales Alter 0-7 Tage: 30 mg/kg/Tag in 2 Dosen Postnatales Alter 8-28 Tage: 50 mg/kg/Tag in 3 Dosen off-label Gestationsalter 32 Wochen bis 41 Wochen [37] Postnatales Alter 0-7 Tage: 50 mg/kg/Tag in 2 Dosen Postnatales Alter 8-28 Tage: 75 mg/kg/Tag in 3 Dosen off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Anpassung ist nicht erforderlich

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Anpassung ist nicht erforderlich

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Anpassung ist nicht erforderlich

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

100 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 bis 24 Stunden

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Das arzneimittelbedingte Enterokolitissyndrom (DIES) wurde hauptsächlich bei Kindern berichtet, die Amoxicillin erhalten haben. DIES ist eine allergische Reaktion mit dem Leitsymptom anhaltenden Erbrechens (1-4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels) bei einem Fehlen von allergischen Haut- oder Atemwegssymptomen.

Von oberflächlichen Zahnverfärbungen bei Kindern wurde berichtet. Gute Mundhygiene kann helfen die Zahnverfärbungen zu verhindern, da sie normalerweise durch Bürsten entfernt werden können.

[SmPC Infectomox]

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Häufig (1-10 %): Durchfall, Übelkeit, Hautausschlag

Gelegentlich (0,1-1 %): Erbrechen, Urtikaria, Pruritus

Selten (0,01-0,1 %): Überempfindlichkeitsreaktionen, Bronchospasmen

Sehr selten (<0,01 %): Mukokutane Candidose, reversible Leukopenie (einschließlich schwere Neutropenie oder Agranulozytose), reversible Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Verlängerung der Blutungszeit und der Prothrombinzeit, schwere allergische Reaktionen, einschließlich angioneurotischen Ödemen, Anaphylaxie, Überempfindlichkeit wie bei Serumkrankheit und allergischer Vaskulitis, Hyperkinese, Schwindel, Krampfanfälle, bei Nierenfunktionsstörungen oder bei hohen Dosen kann es zu Krampfanfällen kommen, Antibiotika-assoziierte Kolitis (einschließlich pseudomembranöse Kolitis und hämorrhagische Kolitis), schwarze Haarzunge, Hepatitis, cholestatischer Ikterus, moderater Anstieg von AST und/oder ALT, Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, bullöse und exfoliative Dermatitis, akute generalisierte exanthemische Pustulose (AGEP), Eosinophilie, systemisches Symptom (DRESS), Interstitielle Nephritis und Kristallurie

Häufigkeit nicht bekannt: Jarisch-Herxheimer Reaktion

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen ein anderes Penicillin, Schwefeldioxid oder einen der sonstigen Bestandteile
• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Anaphylaxie) gegen ein anderes Beta-Lactam (z. B. ein Cephalosporin, Carbapenem oder Monobactam)

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Es ist Vorsicht geboten bei einer längerfristigen Anwendung, der Anwendung bei Frühgeborenen oder in der ersten Phase nach der Geburt. Die Nieren- und Leberfunktion soll regelmäßig kontrolliert werden. Ebenfalls werden regelmäßige Blutuntersuchungen empfohlen.
Es wurden Fälle von Nierentoxizität nach der Verwendung von Amoxicillin beschrieben.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Die standardisierte Wechselwirkungsrecherche des Kinderformulariums hat folgende klinisch relevante Wechselwirkungen ergeben:

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Vitamin-K-Antagnoisten (z.B. Phenoprocoumon)	Erhöhung des INR möglich (Einzelfälle wurden in der Literatur berichtet)	Überwachung des INR bei gleichzeitiger Anwendung
Allopurinol	erhöhtes Risiko für allergische Exantheme	Kombination vermeiden
Clozapin	erhöhtes Agranulozytoserisiko	Kombination vermeiden
Methotrexat	Ausscheidung von Methotrexat kann verringert sein (Toxizitätserhöhung möglich)	Kombination vermeiden, andere Antibiotika sind gegenüber Beta-Lactam-Antibiotika vorzuziehen, insbesondere bei einer Neutropenie; falls die Kombination angewendet werden muss, ist eine engmaschige klinische und laborchemische Kontrolle (mind. 2 x pro Woche) notwendig; bei einer Hochdosistherapie ist die Bestimmung des Methotrexat-Spiegel notwendig und ggf. Leucovorin-Rescue bei Zeichen einer Intoxikation
Mycophenolsäure	Reduktion der AUC des aktiven Metaboliten von Mycophenolsäure bis zu 30% und Cmin um ca. 50 % (nach Absetzen von Amoxicillin reversibel)	Monitoring der Transplantatfunktion und der Mycophenolsäure-Konzentration bei An- und Absetzen der Antibiose (Dosisanpassung der Mycophenolsäure nicht notwendig, solange keine Dysfunktion des Transplantates vorliegt)

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Penicilline mit erweitertem Wirkungsspektrum
	Ampicillin	J01CA01
	Piperacillin	J01CA12
	Pivmecillinam Pivmelam®, X-SYSTO®	J01CA08

Beta-Lactamase-sensitive Penicilline
	Penicillin G - intramuskulär Pendysin®, Tardocillin®; Syn: Benzylpenicillin-Benzathin	J01CE08
	Penicillin G - intravenös Syn: Benzylpenicillin	J01CE01
	Penicillin V (inkl. -Benzathin) Isocillin®, Infectocillin®, Syn: Phenoxymethylpenicillin; Infectobicillin® (Phenoxymethylpenicillin-Benzathin, ATC-Code: J01CE10)	J01CE02

Beta-Lactamase-resistente Penicilline
	Flucloxacillin Staphylex®, Fluclox®	J01CF05

Kombinationen von Penicillinen, inkl. Beta-Lactamase-Inhibitoren
	Amoxicillin + Clavulansäure AmoxClav®, AmoxiClav®, AmoxiPLUS®, Augmentan®, InfectoSupraMox®	J01CR02
	Ampicillin + Sulbactam Unacid®	J01CR01
	Piperacillin + Tazobactam	J01CR05
	Sultamicillin Unacid® PD oral, Unasyn®, Syn: Ampicillin + Sulbactam	J01CR04

Referenzen

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30. Ratiopharm, SmPC Amoxicillin-ratiopharm® 500 mg / 750 mg / 1000 mg Filmtabletten (1883.00.00/1883.01.00/1883.02.00), 02/2023
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Änderungsverzeichnis

• 22 April 2024 14:35: Die RAIN-Studie (Keij et al. 2023) zur Anwendung von Amoxicillin bei Neugeborenen und zur Umstellung von i.v. auf die orale Gabe von Antibiotika wurden inkludiert. Dies führte zur Aufnahme von PK-Daten und einer neuen Indikation "Drohende schwere Infektionen bei Neugeborenen".
• 14 Juli 2023 09:29: Überprüfung und Aktualisierung führte zur Aufnahme u.a. von NRF-Rezepturvorschriften
• 27 April 2023 15:05: Harmonisierung der Dosierungen von Amoxicillin und Amoxicillin + Clavulansäure
• 06 Oktober 2021 15:39: Spezifizierung der Dosierungsempfehlung für Neugeborene
• 30 März 2021 09:59: Aktualisierung
• 09 Februar 2021 08:25: Aktualisierung der Helicobacter pylori Dosierung entsprechend der ESPGHAN-Leitlinie