Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Metabolisierung: u.a. durch Hydroxylierung über CYP2D6 zum aktiven Metaboliten 10-Hydroxynortriptylin
Elimination: hauptsächlich über den Urin

Folgende pharmakokinetische Parameter wurden für Kinder ermittelt:

Kinder im Alter von 5 - 12 Jahren haben eine signifikant kürzere T½ und eine signifikant höhere scheinbare orale Cl als Jugendliche. Es gibt große interindividuelle Unterschiede von T½  (4- bis 6-fach) [Geller B et al. 1987].

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• ADHS
  • oral
    • ≥5 Jahre bis <18 Jahre: off-label

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Trizyklische Antidepressiva (TCA) verursachen bei Kindern EKG-Veränderungen (PR-, QT- und QRS-Verlängerung). Auch wenn kein Kausalzusammenhang zwischen dem Tod von vier Kindern zwischen 1990 und 1997 und der Behandlung mit Desipramin festgestellt werden konnte, ist starke Zurückhaltung beim Einsatz von TCA bei Kindern angezeigt. Zudem verursachen TCA häufig anticholinerge, sympatholytische und antihistaminerge Nebenwirkungen: Tachykardie, Mundtrockenheit (mit gelegentlicher Zunahme von Karies), Sedierung, Tremor, Verstopfung, Schwindel, verschwommenes Sehen, Schlafstörungen, Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und sexuelle Funktionsstörungen. Durch die erwiesenen Anomalien im Elektrokardiogramm und das damit resultierende Risiko von Herzrhythmusstörung ist die Verordnung von TCA nur in Ausnahmefällen vertretbar.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Aggression, Verwirrtheitszustände, Agitiertheit, Hypomanie, Manie, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Albträume
• Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysgeusie, Parästhesie, Ataxie, Krampfanfälle
• Akkommodationsstörungen, Mydriasis
• Tinnitus
• Palpitationen, Tachykardie, AV-Block, Schenkelblock, Kollapszustände, Verschlimmerung von Herzinsuffizienz
• Orthostatische Hypotonie, Hypertonie
• verstopfte Nase
• Mundtrockenheit, Obstipation, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Zungenödem
• Leberfunktionsstörung
• Hyperhidrose, Ausschlag, Urtikaria, Gesichtsödem
• Harnretention, Probleme mit dem Wasserlassen
• Erektile Dysfunktion, Galaktorrhoe
• Erschöpfung, Durstgefühl
• Anomalien im Elektrokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, verlängerter QRS-Komplex im Elektrokardiogramm, Hyponatriämie
• erhöhter Augeninnendruck

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Knochenmarksdepression, Agranulozytose, Leukopenie, Eosinophilie, Thrombozytopenie
• Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten, Paranoia
• Akutes Glaukom
• Herzrhythmusstörungen, Kardiomyopathien, Torsade de pointes, Hypersensitivitätsmyokarditis
• Allergische Entzündung der Alveolen und des Lungengewebes (Alveolitis, Löffler-Syndrom)
• paralytischer Ileus
• Gelbsucht, Hepatitis

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Zusammenfassung: Führt zu herabgesetztem Reaktions- und Konzentrationsvermögen, nicht bei Depression verabreichen, Patienten, insbesondere Risikopatienten (Suizidgedanken, Suizidversuch) in Verbindung mit gesteigertem Suizidrisiko sorgfältig überwachen. Kontrolluntersuchungen vor Therapiebeginn und währenddessen: Blutdruck, Puls und EKG. Neu auftretende oder verschlechterte kardiale Symptomatik beachten. Symptome wie Schwindel und Herzrhythmusstörungen bedürfen sofortiger Abklärung. Wegen des erhöhten Kariesrisikos sind zahnärztliche Kontrollen angezeigt.

Die Anwendung kann zu einem herabgesetztem Reaktions- und Konzentrationsvermögen führen. Dies kann zahlreiche Alltagstätigkeiten behindern.

Im Gegensatz zum Einsatz bei Erwachsenen wird die Anwendung von Trizyklischen Antidepressiva (TCA) bei Kindern und Jugendlichen mit Depressionen nicht empfohlen; die Wirksamkeit und Sicherheit sind nicht nachgewiesen und es sind Fälle mit tödlichem Ausgang bekannt.

Ein Screening auf Suizidrisiken ist vor der Behandlung angezeigt. Die Behandlung mit Antidepressiva kann das (durch die Depression erhöhte) Suizidrisiko in der frühen Phase der Genesung noch weiter erhöhen. Patienten - insbesondere solche, die aufgrund von Suizidgedanken oder Suizidversuchen ein hohes Risiko haben - müssen während der Behandlung mit diesem Wirkstoff sorgfältig überwacht werden, insbesondere zu Therapiebeginn und bei Dosisanpassungen. Klinische Verschlechterung, suizidales Verhalten oder suizidale Gedanken bedürfen sofortiger ärztlicher Abklärung. Patienten dürfen keine großen Mengen dieser Arzneimittel zur Verfügung stehen. 

Bei der Therapie mit TCA müssen jegliche kardialen Vorerkrankungen in der Familienanamnese beachtet werden, da diese Wirkstoffgruppe eine bestehende oder erbliche Anfälligkeit für Arrhythmien verschlimmern oder auslösen kann. Blutdruck, Pulsfrequenz und EKG sollten vor und während der Behandlung regelmäßig überprüft werden. Im EKG sollten vor allem die PR-, QT- und QRS-Intervalle kontrolliert werden. Aufgrund dieser kardialen unerwünschten Arzneimittelwirkungen erfordern Symptome wie Schwindel und Herzrhythmusstörungen sofortige Abklärung.

Zahnärztliche Kontrollen sind wegen des erhöhten Kariesrisikos angezeigt.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen finden Sie hier.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Überdosierung

• 50 mg eines trizyklischen Antidepressivums können bei einem Kind eine Überdosis sein. Bei den Patienten, die bei Vorstellung noch lebten, wurde eine Mortalität von 0-15 % berichtet.

• Symptome:

  • Die Symptome können innerhalb einiger Stunden einsetzen.
  • Verschwommenes Sehen, Verwirrtheit, Ruhelosigkeit, Schwindel, Hypothermie, Hyperthermie, Agitiertheit, Erbrechen, hyperaktive Reflexe, geweitete Pupillen, Fieber, schnellen Puls, verminderte Darmgeräusche, Mundtrockenheit, Unfähigkeit zur Darmentleerung, myoklonische Zuckungen, Krampfanfälle, Atemdepression, myoglobinurisches Nierenversagen, Nystagmus, Ataxie, Dysarthrie, Choreoathetose, Koma, Hypotonie und Herzrhythmusstörungen.
  • Die Reizleitung des Herzens kann verlangsamt sein, mit Verlängerung des QRS-Komplexes und des QT-Intervalls, Rechtsschenkel- und AV-Block, ventrikulären Tachyarrhythmien (einschließlich Torsade de pointes und Kammerflimmern) sowie Tod. Eine Verlängerung der QRS-Zeit auf mehr als 100 ms ist prädiktiv für eine schwerere Toxizität. Die Abwesenheit von Sinustachykardie sichert keinen gutartigen Verlauf. Hypotonie kann durch Vasodilatation, zentrale und periphere alpha-adrenerge Blockade und Kreislaufdepression hervorgerufen werden. Bei einer gesunden, jungen Person kann längere Wiederbelebung wirksam sein. Ein Patient überlebte durch 5 Stunden Herzmassage.

• Therapie:

  • Symptomatische und unterstützende Therapie.

  • Aktivkohle kann zur Reduktion der Resorption wirksamer sein als Erbrechen oder Magenspülung.

  • Ventrikuläre Arrhythmien, insbesondere in Verbindung mit verlängerten QRS-Intervallen, können auf Alkalisierung durch Hyperventilation oder Anwendung von Natriumbicarbonat ansprechen. Die Serumelektrolyte sollten überwacht und behandelt werden. Refraktäre Arrhythmien können auf Propranolol, Bretylium oder Lidocain ansprechen. Chinidin und Procainamid sollten normalerweise nicht angewendet werden, da sie Arrhythmien und die bereits durch die Überdosis verlangsamte Reizleitung verschlechtern.

  • Krampfanfälle können auf Diazepam ansprechen. Phenytoin kann gegen Krampfanfälle und Herzrhythmusstörungen helfen.

  • Physostigmin kann atrialer Tachykardie, Darmimmotilität, myoklonischen Zuckungen und Somnolenz entgegenwirken. Die Wirkungen von Physostigmin können von nur kurzer Dauer sein.

  • Diurese und Dialyse haben wenig Wirkung. Für Hämoperfusion gibt es keine Belege.

  • Die Überwachung sollte fortgesetzt werden, mindestens bis die QRS-Zeit wieder normal ist.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Die standardisierte Wechselwirkungsrecherche des Kinderformulariums hat folgende klinisch relevante Wechselwirkungen ergeben:

Nortriptylin wird über verschiedene  Cytochrom-P450-Isoenzyme (u.a. CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4) metabolisiert (Abschnitt in Fachinformation zu Biotransformation beachten).

Nortriptylin zeichnet sich durch ein hohes Interaktionspotential aus. Aus diesem Grund muss die Medikation individuell auf Wechselwirkungen überprüft und ggf. durch geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring überwacht werden.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Referenzen

1. Dopheide JA, Recognizing and treating depression in children and adolescents, Am J Health Syst Pharm, 2006, 63, 33-43
2. Geller B, et al, Double-blind placebo-controlled study of nortriptyline in depressed adolescents using a \"fixed plasma level\" design, Psychopharmacol Bull., 1990, 26, 85-90
3. Geller B, et al, Double-blind, placebo-controlled study of nortriptyline in depressed children using a \"fixed plasma level\" design, Psychopharmacol Bull, 1989, 25, 101-8
4. Geller B, et al, Child and adolescent nortriptyline single dose pharmacokinetic parameters: final report., J Clin Psychopharmacol, 1987, 7, 321-3
5. Prince JB, et al, A controlled study of nortriptyline in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder, J Child Adolesc Psychopharmacol., 2000, 10, 193-204
6. Spencer T, et al, Nortriptyline treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder and tic disorder or Tourette\'s syndrome, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1993, 32, 205-10
7. Wagner KD, Pharmacotherapy for major depression in children and adolescents., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2005, 29, 819-26
8. Wilens TE, et al, Nortriptyline in the treatment of ADHD: a chart review of 58 cases, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1993, 32, 343-9
9. Wilens TE, et al, A retrospective study of serum levels and electrocardiographic effects of nortriptyline in children and adolescents., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry., 1993, 32, 270-7
10. CBO, ADHD- Richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van ADHD bij kinderen en jeugdigen. [ADHS-Leitlinie für die Diagnose und Behandlung von ADHS bei Kindern und Jugendlichen.], www.cbo.nl, 2005
11. Glenmark, SmPC Nortriptylin Glenmark 10 mg Filmtabletten (2200127.00.00), 03/2019
12. Glenmark, SmPC Nortriptylin Glenmark 25 mg Filmtabletten (2200128.00.00), 03/2019

Änderungsverzeichnis

• 07 Dezember 2020 13:21: Neue Monographie