Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter (Mittelwert ± Standardabweichung (Range)) wurden bei Neugeborenen gefunden (n = 10, nach einer Loading Dose von 10 mg/kg, Monotherapie): [Singh et al. 1996]

Cmax (mg/L)	Tmax (h)	T½ (h)	Cl (mL/min/kg)	Vd (L/kg)
8,1 ± 0,8 (7,1 - 9,9)	9,2 ± 4,2 (4 – 16)	24,5 ± 13,9 (9,6 - 60,2)	0,5 ± 0,2 (0,21 - 0,85)	0,9 ± 0,1 (0,64 - 1,13)

 

Wenn Carbamazepin mit anderen Antiepileptika wie z.B. Phenobarbital oder Phenytoin kombiniert wird, sinkt die T_1/2. [MacKintosh et al. 1987, Rey et al. 1979]

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter (Mittelwert (Bereich)) wurden bei älteren Kindern (2 bis 21 Jahre) gefunden: [Carlsson et al. 2005]

T½ (h)	Cl (mL/min/kg)	Vd (L/kg)
6,5 (4,2 - 15,4)	1,72 (0,60 - 3,63)	0,88 (0,35 - 1,81)

 

Die Bioverfügbarkeit der Suspension ist höher als die der Tabletten. Bei der Umstellung von den Tabletten auf die Suspension sollte die gleiche Tagesdosis in mg verabreicht werden, jedoch in kleineren Dosen bei höherer Dosierungsfrequenz.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Epilepsie
  • oral
    
    • ≥0 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

• Trigeminusneuralgie
  
  • oral
    
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label
      
      
• Bipolare Störung
  
  • oral
    
    • ≥40 kg: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Epilepsie

Oral 1 Monat bis 5 Jahre [5] [7] [9] [10] [22] [29] Initialdosis: 10 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Erhaltungsdosis: Pro Woche um 5 mg/kg/Tag erhöhen, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Gängige Erhaltungsdosis 10 - 20 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Max: 35 mg/kg/Tag. Beim Auftreten von Nebenwirkungen Dosis reduzieren. CAVE: Patienten mit chinesischer, japanischer oder thailändischer Abstammung. Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern. Unterschiedliche HLA-Genvarianten können das Stevens-Johnson-Syndrom begünstigen. 5 Jahre bis 12 Jahre [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] Initialdosis: 10 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Erhaltungsdosis: Pro Woche um  5 mg/kg/Tag erhöhen bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Gängige Erhaltungsdosis 10 - 25 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Max: 1.000 mg/Tag. Es können auch retardierte Formulierungen (Retardtabletten) in 2 Dosen gegeben werden. Beim Auftreten von Nebenwirkungen Dosis reduzieren. CAVE: Patienten mit chinesischer, japanischer oder thailändischer Abstammung. Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern. Unterschiedliche HLA-Genvarianten können das Stevens-Johnson-Syndrom begünstigen. 12 Jahre bis 16 Jahre [14] Initialdosis: 200 mg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Pro Woche um 200 mg/Tag erhöhen bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Gängige Erhaltungsdosis 200 - 1.000 mg/Tag in 2 - 4 Dosen. Max: 1.000 mg/Tag. Es können auch retardierte Formulierungen (Retardtabletten) in 2 Dosen gegeben werden. Beim Auftreten von Nebenwirkungen Dosis reduzieren. CAVE: Patienten mit chinesischer, japanischer oder thailändischer Abstammung. Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern. Unterschiedliche HLA-Genvarianten können das Stevens-Johnson-Syndrom begünstigen. 16 Jahre bis 18 Jahre [14] Initialdosis: 200 mg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Pro Woche um 200 mg/Tag erhöhen bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Gängige Erhaltungsdosis 200 - 1.200 mg/Tag in 2 - 4 Dosen. Max: 1.200 mg/Tag. Es können auch retardierte Formulierungen (Retardtabletten) in 2 Dosen gegeben werden. Beim Auftreten von Nebenwirkungen Dosis reduzieren. CAVE: Patienten mit chinesischer, japanischer oder thailändischer Abstammung. Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern. Unterschiedliche HLA-Genvarianten können das Stevens-Johnson-Syndrom begünstigen.

Trigeminusneuralgie
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [3] [24] [28] Initialdosis: 1,5 - 3 mg/kg/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis: Pro Woche erhöhen auf 5 - 10 mg/kg/Tag in 2 - 4 Dosen. Max: 10 mg/kg/Tag. CAVE: Patienten mit chinesischer, japanischer oder thailändischer Abstammung. Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern. Unterschiedliche HLA-Genvarianten können das Stevens-Johnson-Syndrom begünstigen. off-label

Bipolare Störung

Oral ≥ 40 kg [21] [27] Initialdosis: 400 mg/Tag in 2 - 3 Dosen. Erhaltungsdosis: Initialdosis schrittweise (alle 5 Tage) erhöhen auf 1.200 mg/Tag in 2 - 3 Dosen. Max: 1.200 mg/Tag. CAVE: Patienten mit chinesischer, japanischer oder thailändischer Abstammung. Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern. Unterschiedliche HLA-Genvarianten können das Stevens-Johnson-Syndrom begünstigen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit einem spezialisierten Kinderarzt (Kinder- und Jugendpsychiater), der Erfahrung mit der Anwendung von Carbamazepin in dieser therapeutischen Indikation hat. off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Indikation Epilepsie: Die Dosis muss in Abhängigkeit von der Plasmakonzentration angepasst werden. Andere Indikationen: Die Dosis muss in Abhängigkeit von der klinischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen angepasst werden.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Eine allgemeine Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Symptome einer Überdosierung: Sedierung, Schwindel mit Nystagmus, Ataxie, Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen und Halluzinationen.

Der Metabolit Carbamazepin-10,11-epoxid ist hydrophiler als die Ausgangsverbindung und kann bei Nierenfunktionsstörungen kumulieren.

Trotz normaler Carbamazepin-Plasmakonzentrationen kann der Metabolit Carbamazepin-10,11-epoxid erhöht sein. Es werden unterschiedliche Carbamazepin-Plasmakonzentrationen verwendet. Daher sollten die jeweiligen Labor-Protokolle beachtet werden.

Bei Dialyse

Indikation Epilepsie: Die Dosis muss in Abhängigkeit von der Plasmakonzentration angepasst werden.

Andere Indikationen: Die Dosis muss in Abhängigkeit von der klinischen Wirksamkeit und der Nebenwirkungen angepasst werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, Sedierung, Schwindel, Hautausschlag [Verity et al. 1995]. Zunahme von Petit-Mal-Epilepsien und myoklonischen Anfällen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Leukopenie, Schwindel, Ataxie (ataktische und zerebellare Störungen), Somnolenz, Sedierung, Schläfrigkeit, Übelkeit, Erbrechen, allergische Hautreaktionen mit und ohne Fieber wie z.B. Urtikaria (auch stark ausgeprägt), Erschöpfung, Anstieg der γ-GT-Werte

Häufig (1-10 %): Thrombozytopenie, Eosinophilie, Kopfschmerzen, Doppelbilder, Akkommodationsstörungen (z.B. verschwommenes Sehen), Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit, Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut, Ödeme, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Hyponatriämie und verminderte Plasmaosmolalität aufgrund einer ADH-ähnlichen Wirkung (kann selten zu Wasserintoxikation mit Lethargie, Erbrechen, Kopfschmerz, Verwirrtheitszuständen und anderen neurologischen Störungen führen)

Gelegentlich (0,1-1 %): unwillkürliche Bewegungen (wie z.B. Tremor, Asterixis, Dystonie, Ticks, Störungen der Okulomotorik einhergehend mit Nystagmus), Erregungsleitungsstörungen, AV-Block in Einzelfällen mit Synkopen, Bradykardie, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Verschlechterung einer vorbestehenden koronaren Herzkrankheit, Diarrhö, Obstipation, exfoliative Dermatitis, Erythrodermie, Nierenfunktionsstörungen (z.B. Albuminurie, Hämaturie, Oligurie, erhöhter Harnstoffstickstoff im Blut/Azotämie), Anstieg der Transaminasen, verzögerte und mehrere Organsysteme betreffende Überempfindlichkeitsreaktionen [mit Fieber, Hautausschlag, Vaskulitis, Lymphknotenschwellung, Pseudolymphom, Gelenkschmerz, Leukopenie, Eosinophilie, Vergrößerung von Leber und Milz oder mit veränderten Leberfunktionswerten und Vanishing Bile Duct Syndrome (progrediente cholestatische Hepatopathie mit Zerstörung und Schwund der intrahepatischen Gallengänge)], Verwirrtheitszustände und Unruhe (Agitation) bei älteren Patienten

Selten (0,01-0,1 %): Leukozytose, Lymphadenopathie, Folsäuremangel, verminderter Appetit, Halluzinationen (akustisch und visuell), Depression, depressive oder manische Verstimmungen, Ruhelosigkeit, aggressives Verhalten, dyskinetische Störungen wie orofaziale Dyskinesien oder Choreoathetose (unwillkürliche Bewegungen im Mund- Gesichtsbereich wie Grimassieren, verschraubte Bewegungen), Sprechstörungen (z.B. Dysarthrie, verwaschene Sprache), Polyneuropathie, periphere Neuritis, periphere Neuropathie, Parästhesie, Paresen, Hypertonie, Hypotonie, Bauchschmerzen, verschiedene Formen von Hepatitis (cholestatisch, hepatozellulär, gemischt), Vanishing Bile Duct Syndrome, Ikterus, lebensbedrohliche akute Hepatitis, Leberversagen, Lupus erythematodes disseminatus, Pruritus, Muskelschwäche

Sehr selten (<0,01 %): Agranulozytose, aplastische Anämie, Panzytopenie, Aplasie der Erythrozyten, Anämie, megaloblastäre Anämie, Retikulozytose, hämolytische Anämie, Milzvergrößerung, akute allergische Allgemeinreaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme, Hypogammaglobulinämie, Galaktorrhö, Gynäkomastie, akute Porphyrie (akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata), nicht-akute Porphyrie (Porphyria cutanea tarda), Aktivierung latenter Psychosen, Stimmungsveränderungen wie phobische Störungen, Denkerschwernis, Antriebsverarmung, malignes neuroleptisches Syndrom, aseptische Meningitis mit Myoklonus und peripherer Eosinophilie, Dysgeusie, Linsentrübung, Konjunktivis, Retinotoxizität, Hörstörungen (z.B. Tinnitus und Hyper- und Hypoakusis sowie Änderung der Wahrnehmung von Tonhöhen), Kreislaufkollaps, Embolie (z.B. Lungenembolie), Thrombophlebitis, Hypersensitivitätsreaktionen der Lunge [mit Fieber, Dyspnoe und Pneumonitis oder Pneumonie (Alveolitiden)], Lungenfibrose, Schleimhautentzündungen im Mund-Rachen-Bereich (Stomatitis, Gingivitis, Glossitis), Pankreatitis, granulomatöse Lebererkrankung, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse), Photosensibilität, Erythema exsudativum multiforme et nodosum, Veränderung der Hautpigmentierung, Purpura, Akne, vermehrtes Schwitzen, Alopezie, Hirsutismus, Vaskulitis, Störungen im Knochenstoffwechsel (vermindertes Serum-Kalzium und vermindertes 25-OH-Cholecalciferol), Osteomalazie, Arthralgien, Myalgien, Muskelkrämpfe, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen, andere Harnbeschwerden (häufiges Wasserlassen, Dysurie, Pollakisurie, Harnretention), sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido, erektile Dysfunktion, verminderte männliche Fertilität und/oder abnorme Spermiogenese (verminderte Spermienzahl und/oder -beweglichkeit), erhöhter Augeninnendruck, erhöhte Cholesterinspiegel einschließlich HDL-Cholesterin und Triglyzeride, veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter: vermindertes L-Thyroxin (freies Thyroxin, Thyroxin, Trijodthyronin) und erhöhtes TSH im Blut, Erhöhung des freien Cortisols im Serum, erhöhte Prolaktin-Spiegel im Blut, verminderte Vitamin-B12-Spiegel im Serum, erhöhte Homocystein-Spiegel im Serum

Häufigkeit nicht bekannt: Reaktivierung einer Infektion mit dem Humanen Herpesvirus 6, Knochenmarkinsuffizienz, Ausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]), Hyperammonämie, Gedächtnisstörung, Kolitis, akute generalisierte exanthemische Pustulose (AGEP), lichenoide Keratose, Onychomadese, Frakturen, Sturz (in Verbindungen mit durch die Behandlung ausgelöste Ataxie, Schwindel, Somnolenz, Hypotonie, Verwirrtheitszustand und Sedierung)

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

Carbamazepin darf nicht bei generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit Myoklonien oder Petit-Mal-Epilepsien angewendet werden, da es sich bei dieser Art von Anfällen nachteilig auswirken könnte.

Kontraindikationen allgemein

• Vorliegen einer Knochenmarkschädigung, Knochenmarkdepression in der Vorgeschichte
• atrioventrikulärer Block
• hepatische Porphyrie, auch in der Vorgeschichte (z. B. akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda)
• gleichzeitige Behandlung mit einem Monoaminoxidase-Hemmer
• gleichzeitige Behandlung mit Voriconazol, da es zum Therapieversagen dieses Medikamentes kommen kann

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Vorsicht ist geboten bei schweren Herz- und Gefäßkrankheiten, bei Leberfunktionsstörung, bei hämatologischen Nebenwirkungen anderer Arzneimittel in der Anamnese. Bei der Indikation Epilepsie kann Carbamazepin zu einer Zunahme von Petit-Mal-Epilepsien und myoklonischen Anfällen führen.
Die FDA hat vor einer möglichen tödlichen Knochenmarkdepression und Agranulozytose im Zusammenhang mit der Einnahme von Carbamazepin gewarnt (Inzidenzrate beider Erkrankungen beträgt 1:100.000).
Patienten chinesischer, japanischer und thailändischer Herkunft mit HLA-A*3101, HLA-B*1502 oder HLA-B*1511 scheinen ein höheres Risiko des Steven-Johnson-Syndroms aufzuweisen. In dieser Gruppe darf Carbamazepin nicht angewendet werden, sofern Alternativen vorhanden sind. Eine Genotypisierung kann in Betracht gezogen werden.
Ein erhöhtes Suizidrisiko kann bereits ab 1 Woche nach Therapiebeginn auftreten.
Es kann zu erniedrigten Plasmaspiegeln von Carbamazepin bei gleichzeitiger Anwendung mehrerer Enzyminduktoren kommen. Zur Prävention toxischer Reaktionen kann eine Überprüfung des aktiven Metaboliten angezeigt sein.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

• kontraindiziert ist die gleichzeitige Anwendung mit
  • MAO-Inhibitoren, da dies zu einem Serotonin-Syndrom führen kann ^[Ref.]
  • Clozapin: das Risiko eine Knochenmarksdepression wird bei gleichzeitiger Anwendung stark erhöht ^[Ref.]
  • Dienogest: die kontrazeptive Wirkung von Dienogest kann vermindert sein, diese Wechselwirkung besteht auch noch bis zu 28 Tage nach Absetzen von Carbamazepin ^[Ref.]
  • Mifepriston: durch die CYP-Induktion kann die Serumkonzentration von Mifepriston vermindert sein ^[Ref.]
• Verminderung der Plasmakonzentration anderer Arzneimitel durch Induktion (hält noch bis zu 2 Wochen nach Absetzen an) des Cytochrom-P-450-Systems (v.a. CYP3A4) aufgrund der Carbamazepin-Einnahme z.B. von: ^[Ref.]
  

  • Analgetika wie Fentanyl, Methadon, Paracetamol

  • Antidepressiva wie Citalopram, trizyklische Antidepressiva

  • andere Antikonvulsiva wie Ethosuiximid, Lamotrigin, Valproinsäure, Zonisamid

  • Antimykotika wie Caspofugin, Antimykotika vom Azol-Typ (z.B. Voriconazol, Itraconazol, so dass es zum Therapieversagen der Antimykotika kommen kann)

  • Antivirale Substanzen wie Proteaseinhibitoren zur HIV-Behandlung (z.B: Indinavir, Ritonavir)

  • Benzodiazepine

  • Immunsuppressiva wie Ciclosporin, Tacrolimus

  • Kortikosteroide wie Prednisolon, Dexamtheason

• Verminderung der Plasmakonzentration von Carbamazepin aufgrund des beschleunigten Metabolismus durch Induktoren des Cytochrom-P-450-Systems (v.a. CYP3A4-Induktoren) z.B. durch: ^[Ref.]
  

  • Andere Antikonvulsiva wie Phenobarbital, Valproinsäure, Phenytoin

  • Bronchodilatatoren, Antiasthmatika wie Theophyllin

  • Isotretinoin

  • Rifampicin

  • Johanniskraut

• Erhöhung der Plasmakonzentration von Carbamazepin aufgrund Inhibition des Cytochrom-P-450-Systems: ^[Ref.]
  

  • Analgetika wie Ibuprofen

  • Antibiotika wie Ciprofloxacin, Makrolidantibiotika

  • Antidepressiva wie Fluoxetin, Desipramin

  • Andere Antikonvulsiva wie Vigabatrin, Stiripentol

  • Antimykotika vom Azol-Typ wie Itraconaol, Ketoconazol

  • Antihistaminika wie Loratadin, Terfenadin

  • Antivirale Substanzen wie Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HIV (z.B. Ritonavir)

  • Isoniazid

  • Ulcustherapeutika wie Cimetidin, Omeprazol

  • Grapefruiut-Saft, Nicotinamid (in hoher Dosierung)

• Levetiracetam kann die Carbamazepin-Toxizität erhöhen ^[Ref.]
• Lithium, Neuroleptika oder Metoclopramid kann neurologische bis neurotoxische Nebenwirkungen verstärken ^[Ref.]
• Paracetamol kann die Bioverfügbarkeit von Carbamazepin vermindern, bei Langzeitanwendung beider Wirkstoffe ist zudem eine hepatotoxische Wirkung möglich ^[Ref.]
• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (z.B. Fluoxetin) kann zu einem toxischen Serotonin-Syndrom führen ^[Ref.]
• Antiarrhythmika, zyklischen Antidepressiva oder Erythromycin erhöht das Risiko für kardial Überleitungsstörungen ^[Ref.]

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital Luminaletten®, Luminal®	N03AA02
	Primidon Liskantin®, Mylepsinum®	N03AA03

Hydantoin-Derivate
	Phenytoin Phenhydan®	N03AB02

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petnidan®, Suxilep®	N03AD01

Benzodiazepin-Derivate
	Clonazepam Antelepsin®, Rivotril®	N03AE01

Carboxamid-Derivate
	Oxcarbazepin Trileptal®, Apydan®, Timox®	N03AF02
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Valproinsäure Convulex®, Ergenyl®, Orfiril®, Depakine; Syn: Natriumvalproat	N03AG01
	Vigabatrin Sabril®, Kigabeq®	N03AG04

Andere Antiepileptika
	Brivaracetam Briviact®	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex®, Syn: CBD	N03AX24
	Felbamat Taloxa®	N03AX10
	Fenfluramin Fintepla®	N03AX26
	Gabapentin Neurontin®, GabaLiquid GeriaSan®	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®	N03AX09
	Levetiracetam Keppra®, Kevesy®	N03AX14
	Perampanel Fycompa®	N03AX22
	Pregabalin Lyrica®, Algecia®, PregaTab®	N03AX16
	Stiripentol Diacomit®	N03AX17
	Sultiam Ospolot®	N03AX03
	Topiramat Topamax®	N03AX11
	Zonisamid Zonegran®, Zonisol®	N03AX15

Referenzen

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20. Novartis Pharma GmbH, SmPC Tegretal® 200 mg Tabletten (14005.00.00), 05/2023
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30. Arvidsson, J., et al, Replacing carbamazepine slow-release tablets with carbamazepine suppositories: a pharmacokinetic and clinical study in children with epilepsy, J Child Neurol, 1995, 10 (2), 114-7
31. Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers (NVZA) [Verband Niederländischer Krankenhausapotheker], TDM Monografie Carbamazepin, Rev 25-02-2021, https://tdm-monografie.org/monografie/carbamazepine

Änderungsverzeichnis

• 31 Oktober 2022 13:58: Aktualisierung des Präparateabschnitts
• 24 März 2021 16:57: Aktualisierung
• 14 November 2019 16:56: Die verfügbare wissenschaftliche Literatur zur Anwendung von Carbamazepin bei Kindern wurde neu evaluiert. Dies hat zu einer Dosisanpassung, dem Hinzufügen von PK-Daten, Nebenwirkungen, Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern geführt. Zudem wurden der Zulassungsstatus sowie Informationen zu geeigneten Handelspräparaten ergänzt.