Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Alter Mittelwert (± SD)	Gewicht [kg] Mittelwert (± SD)	Cl (L/h/kg)b	Vd (L/kg)c	T1/2 (h)	Referenz
Erwachsene				3,5	SmPC Fraxiparine
Kinder (n=154a) 30 (±27) Monate	10 (± 5,5)	0,037	0,355	6,5	Laporte et al. 1999*
Säuglinge (n=40) 58,4 (±60,4) Tage; GA 35,2 (±4,3) Wochen	3,7 (± 2)	0,068			Chen et al. 2024*

<sup>a  Alle Kinder hatten einen angeborenen Herzfehler oder eine Herzerkrankung
b Cl/F
c Vd/F
* Daten abgeleitet aus einem popPK-Modell
GA = Gestationsalter</sup>

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen
  • subkutan
    • Früh- und Neugeborene: off-label 
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

• Therapie von Thromboembolien
  
  • subkutan
    • Früh- und Neugeborene: off-label 
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosis auf Basis des Anti-F-Xa-Spiegels titrieren, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.

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Dosierungsempfehlungen

Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen

Subkutan Früh- und Neugeborene [2] [5] [7] 150 IE/kg/Tag in 1 Dosis off-label 1 Monat bis 2 Monate [2] [5] [7] 150 IE/kg/Tag in 1 Dosis off-label 2 Monate bis 2 Jahre [2] [5] [7] 120 IE/kg/Tag in 1 Dosis off-label 2 Jahre bis 12 Jahre [2] [3] [5] [7] 100 IE/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 2.850 IE/Dosis. bei normalem Risiko. Bei Hochrisiko-Patienten max. 5.700/IE/Dosis.. off-label 12 Jahre bis 18 Jahre [5] [7] 85,5 IE/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 2.850 IE/Dosis. bei normalem Risiko. Bei Hochrisiko-Patienten (einschließlich COVID-19-Patienten) max. 5.700 IE/Dosis. off-label

Therapie von Thromboembolien

Subkutan Früh- und Neugeborene [9] [11] [12] 300 - 360 IE/kg/Tag in 2 Dosen. off-label 1 Monat bis 2 Monate [1] [3] [4] [5] [7] [8] [10] [11] [12] [13] 300 - 360 IE/kg/Tag in 2 Dosen. off-label 2 Monate bis 2 Jahre [1] [3] [4] [5] [7] 240 IE/kg/Tag in 2 Dosen. off-label 2 Jahre bis 12 Jahre [1] [3] [4] [5] [7] 200 IE/kg/Tag in 2 Dosen. off-label 12 Jahre bis 18 Jahre [1] [5] [7] 171 IE/kg/Tag in 2 Dosen. Das entspricht: <40 kg: 85,5 IE/kg 2 x täglich 40-49 kg: 7.600 IE 1x täglich oder 3.800 IE 2 x täglich 50-59 kg: 9.500 IE 1 x täglich oder 4.750 IE 2 x täglich 60-69 kg: 11.400 IE 1 x täglich oder 5.700 IE 2 x täglich 70-79 kg: 13.300 IE 1 x täglich oder 6.650 IE 2 x täglich 80-89 kg: 15.200 IE 1 x täglich oder 7.600 IE 2 x täglich ≥90 kg: 17.100 IE 1 x täglich oder 8.550 IE 2 x täglich off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Therapeutische Dosis:

- GFR ≥50 ml/min/1.73 m²: Dosisanpassung nicht erforderlich.
- GFR 30-50 ml/min/1.73 m²: 1. Dosis 100 % der normalen Einzeldosis, dann 75 % der normalen Einzeldosis, Dosierungsintervall: 12 h; bei einer Anwendung länger als 3 Tage: Dosierung entsprechend der Anti-Xa-Spiegel.
- GFR 10-30 ml/min/1.73 m²: 1. Dosis 100 % der normalen Einzeldosis, dann 50 % der normalen Einzeldosis, Dosierungsintervall: 12 h; bei einer Anwendung länger als 3 Tage: Dosierung entsprechend der Anti-Xa-Spiegel.
- GFR <10 ml/min/1.73 m²: Eine generelle Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Prophylaktische Dosis:

- GFR ≥10 ml/min/1.73 m²: Dosisanpassung nicht erforderlich. 
- GFR <10 ml/min/1.73 m²: Eine generelle Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann die Clearance von niedermolekularen Heparinen verzögert sein. Dies lässt sich anhand der Creatinin-Clearance nicht vollständig vorhersagen.

Klinische Folgen:
Blutungen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): hämorrhagische Manifestationen an verschiedenen Stellen (inklusive Fälle von spinalen Hämatomen), häufiger bei Patienten mit anderen Risikofaktoren; leichte Hämatome an der Injektionsstelle; In einigen Fällen kann das Auftreten von festen Knötchen bemerkt werden, was nicht auf eine Verkapselung von Heparin hinweist. Diese Knötchen verschwinden normalerweise nach wenigen Tagen.

Häufig (1-10 %): offene oder versteckte Blutungskomplikationen (insbesondere an Haut, Schleimhäuten, Wunden sowie im Bereich des Gastrointestinal- und Urogenitaltraktes) die zu hämorrhagischen Anämien führen können, Reaktionen an der Injektionsstelle, Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration, Anstieg der Gamma-GT-, LDH- und Lipase-Konzentration, Anstieg der Transaminasen (normalerweise vorübergehend)

Gelegentlich (0,1-1 %): leichte vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I)

Selten (0,01-0,1 %): Thrombozytopenie (einschließlich Antikörper-vermittelter Heparin-induzierter Thrombozytopenien (Typ II), Thrombozytose, Eosinophilie (die nach Absetzen reversibel ist), anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem, reversibler Hypoaldosteronismus, Priapismus, Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Pruritus, Alopezie, Hautnekrosen (normalerweise an der Injektionsstelle), Kalzifikation an der Injektionsstelle (Kalzifikation tritt häufiger bei Patienten mit gestörtem Calcium-Phosphat-Produkt auf, wie in einigen Fällen von chronischer Niereninsuffizienz), allergische Reaktionen mit Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Temperaturanstieg, Kopfschmerz, Urtikaria, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmus, Hypotonie

Sehr selten (<0,01 %): Thrombozythämie über 1.000.000/mm³ (hauptsächlich postoperativ beobachtet), Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich kutane Reaktionen), reversible Hyperkaliämie in Zusammenhang mit Heparin-induzierter Aldosteron-Suppression (insbesondere bei Risikopatienten)

Häufigkeit nicht bekannt: Kopfschmerz, Migräne

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Nadroparin-Calcium, gegen Heparin oder Heparinderivate, einschließlich sonstiger niedermolekularer Heparine
• aktuelle oder aus der Anamnese bekannten Heparin-assoziierten Thrombozytopenien (Typ II) oder aus der Anamnese bekannte Nadroparin-assoziierten Thrombozytopenien
• intraokulare Blutungen oder andere aktive Blutungsprozesse oder erhöhtes Risiko für Blutungen in Bezug auf Störungen der Hämostase (hämorrhagische Diathese, Mangel an Gerinnungsfaktoren, schwere Thrombozytopenie), außer bei Verbrauchskoagulopathie, die nicht durch Heparin induziert ist
• Organläsionen, die zu Blutungen neigen können, wie akuten Magen-Darm-Geschwüren, zerebralen Blutungen und zerebralem Aneurysma
• hämorrhagischer Schlaganfall
• akut infektiöse Endokarditis
• schwerer, unkontrollierbarer Bluthochdruck
• schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion
• schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), ausgenommen bei Hämodialysebehandlung
• Verletzungen und operative Eingriffen am Zentralnervensystem sowie am Auge und Ohr
• Retinopathien, Glaskörperblutungen
• Abortus imminens
• Behandlung von tiefen Venenthrombosen: Regionalanästhesie (Spinal- oder Epiduralanästhesie), Lumbalpunktion

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Grundsätzlich erhalten Kinder unter 12 Jahren keine Thromboseprophylaxe, es sei denn, sie haben bereits eine Thromboembolie erlitten und/oder weisen multiple Risikofaktoren für eine Thrombose auf.

6 mg Protaminsulfat neutralisieren etwa 950 IE Anti-FXa-Nadroparin.

Anti-FXa-Spiegel und Monitoring:
Anti-FXa-Spiegel, gemessen 4 h nach einer Dosis, erste Anti-FXa-Messung nach 3 Dosen.
Ziel-Anti-FXa-Spiegel
therapeutisch:
bei 2 x täglicher Dosierung von LMWH: 0,5 - 1,0 IE/mL
bei 1 x täglicher Dosierung LMWH: 1,0 - 2,0 IE/mL
prophylaktisch: 0,1 - 0,4 IE/mL
Bei COVID-19-Patienten, die auf der Intensivstation aufgenommen werden: <0,7 IE/mL

>40 kg: im Allgemeinen keine Anti-FXa-Überwachung erforderlich, außer bei kranken Kindern, Co-Medikation und/oder schlechter Nierenfunktion

Nach einer eventuellen Dosisanpassung ist es nicht notwendig, 3 Dosen abzuwarten. Dies kann in Absprache mit dem lokalen Labor vereinbart werden. Nach Erreichen des therapeutischen Niveaus ist eine weitere Überwachung nur bei Neugeborenen, schwer kranken Patienten und bei Patienten während der Anwendung von Asparaginase (aufgrund des abnehmenden Antithrombins) erforderlich.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Nadroparin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die Arzneimittel mit Einfluss auf die Blutgerinnung anwenden, da diese das Risiko für eine Blutung erhöhen können.

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), z.B. Ibuprofen, Diclofenac	Additive hyperkaliämische und blutgerinnungshemmende Effekte	Überwachung bzw. Anpassung nötig
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), z.B. Fluoxetin, Venlafaxin, Tramadol, Citalopram	Additiver antikoagulativer Effekt	Vorsichtshalber überwachen
Direkte Faktor-Xa -Inhibitoren, z.B. Rivaroxaban, Apixaban	Additive Effekte auf die Homöostase. Blutungsrisiko erhöht.	Kombination vermeiden
Thrombozytenaggregationshemmer, z.B. Acetylsalicylsäure	Additiver antikoagulativer Effekt	Überwachung bzw. Anpassung nötig

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• BLUT UND BLUTBILDENDE ORGANE
• ANTITHROMBOTISCHE MITTEL

ANTITHROMBOTISCHE MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Vitamin-K-Antagonisten
	Phenprocoumon Falithrom®, Marcumar®, Marcuphen®, Phenprogamma®	B01AA04

Heparingruppe
	Dalteparin Fragmin®	B01AB04
	Danaparoid Orgaran®	B01AB09
	Enoxaparin Clexane®, Crusia®, Hepaxane®, Inhixa®	B01AB05
	Tinzaparin Innohep®	B01AB10
	Unfraktioniertes Heparin	B01AB01

Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin
	Acetylsalicylsäure Aspirin®, Godamed®, Alka-Seltzer classic®, Acesal®; Syn: ASS	B01AC06
	Clopidogrel Plavix®, Iscover®	B01AC04
	Epoprostenol Veletri®	B01AC09

Enzyme
	Alteplase (rt-PA) Actilyse®	B01AD02

Direkte Thrombin-Inhibitoren
	Dabigatran Pradaxa®	B01AE07

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren
	Rivaroxaban Xarelto®	B01AF01

Andere antithrombotische Mittel
	Defibrotid Defitelio®	B01AX01

ANTITHROMBOTISCHE MITTEL
	Acetylsalicylsäure Aspirin®, Godamed®, Alka-Seltzer classic®, Acesal®; Syn: ASS	B01AC06
	Alteplase (rt-PA) Actilyse®	B01AD02
	Clopidogrel Plavix®, Iscover®	B01AC04
	Dabigatran Pradaxa®	B01AE07
	Dalteparin Fragmin®	B01AB04
	Danaparoid Orgaran®	B01AB09
	Defibrotid Defitelio®	B01AX01
	Enoxaparin Clexane®, Crusia®, Hepaxane®, Inhixa®	B01AB05
	Epoprostenol Veletri®	B01AC09
	Phenprocoumon Falithrom®, Marcumar®, Marcuphen®, Phenprogamma®	B01AA04
	Rivaroxaban Xarelto®	B01AF01
	Tinzaparin Innohep®	B01AB10
	Unfraktioniertes Heparin	B01AB01

Referenzen

1. Ommen van CH, et al, Nadroparin Therapy in Pediatric Patients With Venous Thromboembolic Disease, J Pediatr Hematol Oncol, 2008, 30, 230–234
2. M. Cnossen, Expertopinie sectie Benigne Hematologie profylaxe dosering [Expertenmeinung Bereich Benigne Hämatologie Dosierungsprophylaxe ], 14 jan 2014
3. CBO, Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose [Diagnose, Prävention und Behandlung von venösen Thromboembolien und Sekundärprävention von arteriellen Thrombosen], http://www.cbo.nl/thema/Richtlijnen/Overzicht-richtlijnen/, 2009, Abgerufen am 09 Juni 2010
4. NVK, Werkboek kinderhematologie [Arbeitsbuch Kinderhämatologie], http://www.hematologienederland.nl/werkboek-kinderhematologie, 2014, Zugriff am 20.01.14
5. Klaassen ILM. et al, Are low-molecular-weight heparins safe and effective in children? A systematic review., Blood Rev, 2018, DOI: 10.1016/j.blre.2018.06.003
6. van Ommen, CH, Expert opinion Behandeling zuigelingen VTE Sectie Kinderhematologie - 29-04-2019
7. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, sectie kinderhematologie [Niederländische Vereinigung für Pädiatrie, Abteilung für pädiatrische Hämatologie], Richtlijn Diagnostiek en behandeling van veneuze trombo-embolische complicaties bij neonaten en kinderen tot 18 jaar [Leitlinie zur Diagnose und Behandlung venöser thromboembolischer Komplikationen bei Neugeborenen und Kindern bis zum 18. Lebensjahr], https://hematologienederland.nl/kwaliteit/werkboek-kinderhematologie , 2020, jan , 1. Überarbeitung
8. Dutch Pediatric Society, Guideline Neonatal central venous catheter trombosis, https://www.nvk.nl/themas/kwaliteit/richtlijnen/richtlijn?componentid=9207808, 2012
9. Laporte S et al. , Population pharmacokinetic of nadroparin calcium (Fraxiparine) in children hospitalised for open heart surgery, Eur J Pharm Sci, 1999, 8(2):, 119-25
10. Mylan Healthcare B.V, SmPC Fraxiparine (RVG 11878) 15-01-2024, www.geneesmiddelinformatiebank.nl
11. Chen Y., Is the current therapeutic dosage of nadroparin adequate for neonates and infants under 8 months with thromboembolic disease? a population pharmacokinetic study from a national children's medical center. , Front Pharmacol, 2024, 15, 1331673
12. Sol J et al., Effectiveness and Safety of Nadroparin Therapy in Preterm and Term Neonates with Venous Thromboembolism, J Clin Med, 2021, 10(7), 1483
13. Dutch Pediatric Society, Richtlijn Perinatal stroke, https://www.nvk.nl/themas/kwaliteit/richtlijnen/richtlijn?componentid=6881311, 2011
14. Viatris Healthcare GmbH, SmPC Fraxiparine® (40533.00.00), 04/2022

Änderungsverzeichnis

• 26 Juni 2025 13:02: Die wissenschaftliche Literatur zu Nadroparin wurde ausgewertet. Dies führte zu neuen Dosisempfehlungen für Frühgeborene für die "Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen" und "Therapie von Thromboembolien" sowie Ergänzung von PK-Daten.
• 12 August 2022 13:00: Informationen zu Dosisanpassungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hinzugefügt
• 17 Juni 2021 17:27: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung