Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Es liegen ausschließlich pharmakokinetische Daten von Kindern mit offenem Ductus arteriosus vor. Ein offener Ductus arteriosus führt zu Veränderungen der physiologischen Parameter sowie der Leber- und Nierenfunktion. Somit sind diese Daten für Kinder mit gesundem kardiovaskulärem System nicht repräsentativ.

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Frühgeborenen im Gestationsalter von 23 - 34 Wochen (n=189) mit offenem Ductus arteriosus ermittelt:

Parameter	Mittelwert	Referenzen
T1/2	16-36 Stunden	Thalji 1980, Yaffe 1980, Gal 1993, Sharma 2003, Al Za'abi 2007
Cl	8-19 (ml/kg/Stunde)	Thalji 1980, Gal 1993, Al Za'abi 2007
Vd vor Verschluss des Ductus arteriosus	220-530 (ml/kg)	Gal 1991, Gal 1993
Vd nach Verschluss des Ductus arteriosus	100-580 (ml/kg)	Gal 1991, Gal 1993

 

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Schmerzen (einschließlich Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA))
  
  • oral, schnellfreisetzend
    
    • ≥2 Jahre bis <18 Jahre: off-label

• Verschluss des Ductus arteriosus
  
  • intravenös
    • Postnatales Alter <2 Tage bis ≥7 Tage: unlicensed
      

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Schmerzen (einschließlich Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA))
Oral Schnellfreisetzendes Präparat 2 Jahre bis 18 Jahre [2] [10] [12] 1 - 2 mg/kg/Tag in 2 - 3 Dosen. Max: 150 mg/Tag. off-label

Verschluss des Ductus arteriosus

Intravenös Postnatales Alter < 2 Tage [1] [9] Initialdosis: 0,2 mg/kg/Tag, einmalig. Erhaltungsdosis: 0,1 mg/kg/Dosis , 2 Dosen im Abstand von 12 - 24 h. unlicensed Postnatales Alter 2 Tage bis 7 Tage [1] [9] Initialdosis: 0,2 mg/kg/Dosis, einmalig. Erhaltungsdosis: 0,2 mg/kg/Dosis , 2 Dosen im Abstand von 12 - 24 h. unlicensed Postnatales Alter ≥ 7 Tage [1] [10] Initialdosis: 0,2 mg/kg/Dosis, einmalig. Erhaltungsdosis: 0,25 mg/kg/Dosis , 2 Dosen im Abstand von 12 - 24 h. unlicensed

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Es sollte abgewogen werden, ob ein NSAID Einsatz gerechtfertigt ist.
Falls Indometacin bei Kindern mit Risikofaktoren verschrieben wird: Nierenfunktion vor sowie innerhalb 1 Woche nach Behandlungsbeginn überprüfen.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Es sollte abgewogen werden, ob ein NSAID Einsatz gerechtfertigt ist.
Falls Indometacin bei Kindern mit Risikofaktoren verschrieben wird: Nierenfunktion vor sowie innerhalb 1 Woche nach Behandlungsbeginn überprüfen.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Es sollte abgewogen werden, ob ein NSAID Einsatz gerechtfertigt ist.
Falls Indometacin bei Kindern mit Risikofaktoren verschrieben wird: Nierenfunktion vor sowie innerhalb 1 Woche nach Behandlungsbeginn überprüfen.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Eine generelle Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Risikofaktoren sind: Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, nephrotisches Syndrom, chronische Nierenerkrankung; Ursachen, die zu Dehydration führen (z.B. Sommerhitze); Verwendung anderer Medikamente, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, wie Diuretika oder RAAS-Hemmer.

NSAIDs (einschließlich COX-2-Hemmer) können ein akutes Nierenversagen verursachen, indem sie die Nierenperfusion verringern (durch Hypovolämie). Im Normalfall wird eine rapide Verminderung der Nierenperfusion durch eine Erhöhung der renalen Prostaglandinsynthese verhindert. NSAIDs stören diesen Kompensationsmechanismus. Eine verminderte Nierendurchblutung führt zudem zu Wasser- und Salzretention, was wiederum eine Verschlechterung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz nach sich zieht.

Bei Dialyse

Hämodialyse / kontinuierliche venöse Hämodialyse oder Hämo(dia)filtration:
- Restnierenfunktion (Urinproduktion) vorhanden: Einsatz vermeiden zur Erhaltung der Restnierenfunktion.
- Restnierenfunktion (Urinproduktion) nicht vorhanden: Vermeidung ist nicht erforderlich.
Dialysepatienten haben ein höheres Blutungsrisiko, wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer abnormalen Plättchenfunktion. Durch den Einsatz von niedermolekularen Heparinen zu Beginn der Hämodialyse, um eine Koagulation im extrakorporalen Kreislauf zu verhindern, kann das Blutungsrisiko erhöht sein.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Es wurden Fälle von Hepatotoxizität, darunter Sterbefälle, gemeldet. Bei Kindern wurden gelegentlich Konzentrationsstörungen verzeichnet.
Intravenöse Verabreichung: Nach intravenöser Verabreichung bei Säuglingen kann es zu einer reversiblen Abnahme der Nierenfunktion kommen, einschließlich akutem Nierenversagen. Bei Frühgeborenen kann eine Hyponatriämie auftreten.
Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden bei Säuglingen berichtet, obwohl kein Kausalzusammenhang nachgewiesen worden ist: Bradykardie, Apnoe, Acidose oder Alkalose und retrolentale Fibroplasie.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): zentralnervöse Störungen wie Kopfschmerzen und Benommenheit, Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, geringfügige Magen-Darm-Blutverluste, die in Ausnahmefällen eine Anämie verursachen können

Häufig (1-10 %): Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hautausschlag und Hautjucken, Schwindel, Schläfrigkeit, leichte Ermüdbarkeit, Erschöpfung, Depression, Tinnitus, Dyspepsie, Flatulenz, Bauchkrämpfe, Inappetenz, gastrointestinale Ulzera (unter Umständen mit Blutung und Durchbruch)

Gelegentlich (0,1-1 %): Urtikaria, Überempfindlichkeitsreaktionen mit Asthmaanfällen (ggf. mit Blutdruckabfall), Verwirrtheit, Angstzustände, psychische Störungen, Schlaflosigkeit, periphere Neuropathie, Muskelschwäche, Krämpfe, Parästhesien, vorübergehende Bewusstseinsverluste bis zum Koma, Auftreten von Doppelbildern, Pigmentdegenerationen der Retina und Kornea-Trübungen im Verlauf einer Langzeitbehandlung, Taubheit, Leberschäden (insbesondere bei Langzeittherapie), akute Hepatitis mit oder ohne Ikterus (sehr selten fulminant verlaufend, auch ohne Prodromalsymptome), Leberversagen, Alopezie, Ödeme (z.B. periphere Ödeme, insbesondere bei Patienten mit arterieller Hypertonie oder Niereninsuffizienz), Hämatemesis, Melaena, blutiger Durchfall, Erhöhung der Leberenzyme im Blut (Serumtransaminasen)

Sehr selten (<0,01 %): Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z.B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis), Störungen der Blutbildung (Anämie, Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie), schwere allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen, allergisch bedingte Vaskulitis und Pneumonitis, Hyperglykämie, Glukosurie, vorübergehende Hörstörungen, Palpitationen, Schmerzen in der Brust, Herzinsuffizienz, Hypertonie, aphthöse Stomatitis, Glossitis, Ösophagusläsionen, Beschwerden im Unterbauch (z.B. blutende, zum Teil auch ulzerierende Colitiden), Verstärkung einer Colitis ulcerosa oder eines Morbus Crohn, Obstipation, Pankreatitis, diaphragmaartige intestinale Strikturen, Photosensibilisierung, Purpura (auch allergische Purpura), bullöse Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse (Lyell- Syndrom), Nierengewebsschädigungen (interstitielle Nephritis, Papillennekrose), die mit akuter Niereninsuffizienz, Proteinurie und/oder Hämaturie einhergehen können, nephrotisches Syndrom, Vaginalblutungen

Häufigkeit nicht bekannt: Verstärkung der Symptome bei Epilepsie und Morbus Parkinson

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen bei Kindern

Kontraindikationen bei der therapeutischen Indikation "Verschluss des Ductus arteriosus": Sepsis, Schock, nekrotisierende Enterokolitis, zerebrale hypoxischer-ischämischer Schaden, Blutgerinnungsstörung, präexistentes Nierenleiden (mit Oligurie und Kreatinin >150 microg./l), Thrombozyten <75.000/mm³.
Relative Kontraindikationen: Instabile intraventrikuläre Blutung und periventrikuläre Leukomalazie.

Kontraindikationen allgemein

• bekannte Reaktionen von Bronchospasmus, Asthma, Rhinitis oder Urtikaria nach der Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Entzündungshemmern in der Vergangenheit

• ungeklärte Blutbildungs- und Gerinnungsstörungen

• bestehende oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretene peptische Ulzera oder Hämorrhagien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung)

• gastrointestinale Blutungen oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR)

• zerebrovaskuläre oder andere aktive Blutungen

• schwere Herzinsuffizienz

• Schwangerschaft, im letzten Drittel

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Regelmäßige Überwachung der Leberfunktion bei Kindern, da tödliche Fälle von Hepatotoxizität gemeldet wurden. Indometacin wird eingesetzt, wenn andere NSAIDs nicht ausreichend wirksam sind. Die Bedingungen, unter denen das Medikament bei Kindern unter 2 Jahren sicher angewendet werden kann, sind nicht eindeutig. Bei einer Varizelleninfektion sind NSAIDs zu vermeiden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Wirkstoffe, die die Blutgerinnung beeinflussen, z.B. Trombozytenaggregationshemmer (ASS, Iloprost), Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin, Phenprocoumon),  Heparine (Enoxaparin, Dalteparin)	erhöhtes Risiko gastrointestinaler Blutungen und Ulzera	Gabe von Protonenpumpeninhibitoren oder Misoprostol erwägen, Wechsel zu Paracetamol o.ä. erwägen. Klinisch und labortechnisch auf Blutungsanzeichen kontrollieren
Glucocorticoide, z.B. (Methyl)Prednisolon, Triamcinolon	erhöhtes Risiko gastrointestinaler Ulzera oder Blutungen	Patienten auf okkultes Blut im Stuhl untersuchen, Gabe von Protonenpumpeninhibitoren erwägen, Wechsel zu Paracetamol erwägen
Lithium	Risiko einer Lithiumintoxikation durch erhähte Lithium-Spiegel	Lithium-Spiegel überwachen, auf Intoxikation monitoren. Ggf. Lithium-Dosis reduzieren
Digoxin	Risiko einer Digoxinintoxikation durch erhähte Digoxin-Spiegel	Digoxin-Spiegel überwachen, auf Intoxikation monitoren. Ggf. Digoxin-Dosis reduzieren
Serotonin-Reuptake-Hemmer, z.B. (Es)Citalopram, Fluoxetin, Sertralin	erhöhtes Risiko gastrointestinaler Blutungen	Gabe von z.B. Protonenpumpeninhibitoren erwägen, Wechsel zu Paracetamol erwägen
Methotrexat	erhöhte Methotrexat-Konzentration und erhöhte Toxizität möglich	bei einer Methotrexat-Dosis von ≥30 mg/Woche sollte keine Kombination mit Indometacin innerhalb von 24 h erfolgen
Ciclosporin, Tacrolimus	erhöhtes Risiko einer Nierentoxizität	Nierenfunktion und Kaliumwerte überwachen, ggf. Dosisreduktion erwägen
Mifamurtid	verminderte immunstimulierende Wirkung von Mifamurtid	gleichzeitige hochdosierte Gabe von Indometacin kontraindiziert
Clofarabin	verstärkte Toxizität von Clofarabin	auf ein nicht nierentoxisches Schmerzmittel ausweichen
Antihypertensiva/Diuretika, z.B. Diuretika (Torasemid, Furosemid), ACE-Hemmer (Enalapril, Ramipril), Sartane (Candesartan, Valsartan), Beta-Blocker (Metoprolol, Propranolol)	verminderte antihypertensive/diuretische Wirkung möglich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zum Nierenversagen kommen	Blutdruck sowie Herz- und Nierenfunktion umd Kalium-Spiegel überwachen, Antihypertensivum ggf. höher dosieren oder zu einem Calciumkanalblocker wechsel.
Amikacin	bei Kleinkindern wurden eine leicht erhöhte Aminoglykosidkonzentration und eine verminderte Nierenfunktion	bei langfristiger Kombination Amikacin-Konzentration regelmäßig prüfen und ggf. Dosis reduzieren
Defibrotid	erhöhtes Risiko für Blutungen	Gerinnungsparameter engmaschig überwachen

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• MUSKEL- UND SKELETTSYSTEM
• ANTIPHLOGISTIKA UND ANTIRHEUMATIKA

NICHTSTEROIDALE ANTIPHLOGISTIKA UND ANTIRHEUMATIKA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Essigsäure-Derivate und verwandte Substanzen
	Diclofenac Diclotin, Voltaren®, Diclac®	M01AB05

Oxicame
	Piroxicam	M01AC01

Propionsäure-Derivate
	Ibuprofen Aktren®, Dolgit®, Dolormin®, Ibuflam®, Ib-u-ron®, Nurofen®, Solibu®, Tispol®	M01AE01
	Naproxen Aleve®, Dolormin® mit Naproxen, Naprostad®, Togal® Naproxen	M01AE02

Coxibe
	Celecoxib Celebrex®, Celecox	M01AH01

Referenzen

1. Lundbeck Pharmaceuticals Ireland Limited, SPC Indocid PDA (RVG 10776), www.cbg-meb.nl, accessed 18 August 2010
2. Franssen MJAM et al, Werkboek Kinderreumatologie [Arbeitsbuch Kinderrheumatologie], VU-Verlag, 2008, 2. Auflage
3. Al Za'abi, M., et al, Orogastric and intravenous indomethacin administration to very premature neonates with patent ductus arteriosus: population pharmacokinetics, absolute bioavailability, and treatment outcome, Ther Drug Monit, 2007, 29(6), 807-14
4. Sharma, P. K., et al, A preliminary study on pharmacokinetics of oral indomethacin in premature infants in north India, Indian J Med Res, 2003, 117, 164-9
5. Gal, P. et al. , Indomethacin pharmacokinetics in neonates: the value of volume of distribution as a marker of permanent patent ductus arteriosus closure, Ther Drug Monit, 1991, 13(1), 42-5
6. Gal, P., et al, Drug disposition in neonates with patent ductus arteriosus, Ann Pharmacother, 1993, 27(11), 1383-8
7. Yaffe, S. J., et al, The disposition of indomethacin in preterm babies, J Pediatr, 1980, 97(6), 1001-6
8. Thalji, A. A., et al, Pharmacokinetics of intravenously administered indomethacin in premature infants, J Pediatr, 1980, 97(6), 995-1000
9. Lyophilization Services of New England (LSNE) for Navinta LLC, Product Information Indomethacin for injection, USP, www.fda.gov, December 2015
10. Apotex Europe BV, SmPC Indometacine capsules 25 mg, 50 mg (RVG 52225 en 57631) 30-06-2017, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
11. ALIUD PHARMA® GmbH, SmPC Indometacin AL 50 Tabletten (11226.00.00), 03/2021
12. Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR), S2k-Leitlinie „Therapie der Juvenilen Idiopathischen Arthritis“, AWMF, 2019

Änderungsverzeichnis

• 04 Januar 2021 11:11: Die verfügbare wissenschaftliche Literatur über die Anwendung von Indometacin bei Kindern wurde gesichtet. Dies führte zur Ergänzung von Pharmakokinetik-Daten und der Erstellung einer gemeinsamen Indikation zur Schmerzbehandlung und JIA.
• 27 März 2020 11:13: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung