Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die folgenden medianen pharmakokinetischen Daten (Bereich) wurden bei Neugeborenen nach intravenöser Verabreichung gemessen [Lima-Rogel et al. 2018, Merhar et al. 2011, Sharpe et al. 2012]:

T1/2 (h)	Cl (ml/min/kg)	Vd (l/kg)
8,9 - 16,5 (3,2 - 32,7)	0,65 - 1,33 (0,2 - 2,89)	0,65 - 0,98 (0,37 - 1,26)

Die folgenden pharmakokinetischen Daten wurden bei Kindern nach oraler Verabreichung gemessen:

	Cmax	Tmax	T1/2	Cl	Vd	Ref.
2 Monate bis 4 Jahre	20 mg/kg/Tag: 31,3 ± 6,7 mikrog/ml	1,4 h	5,3 h	1,5 ml/min/kg	0,6 ± 0,1 l/kg	(Glauser et al. 2007)
4 bis 12 Jahre	20 mg/kg/Tag: 24,8 – 25,8 mikrog/ml	0,5 – 2,3 h	5 – 7 h	1,1 – 1,4 ml/min/kg	0,7 ± 0,2 l/kg	(Chhun et al. 2009, Fountain et al. 2007, Pellock et al. 2001)
≥12 Jahre	2000 mg/Tag: 43 mikrog/ml	1,3 h	-	-	0,5 – 0,7 l/kg	(UCB Pharma SA 2018b)
≥18 Jahre	2000 mg/Tag: 43 mikrog/ml	1,3 h	7 ± 1 h	0,96 ml/min/kg	0,5 – 0,7 l/kg	(UCB Pharma SA 2018b)

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Epilepsie
  • oral
    • als Zusatzbehandlung:
      • partieller Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung
        
        • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen
      • juveniler myoklonischer Anfälle oder generalisierter tonisch-klonischer Anfälle mit idiopathischer generalisierter Epilepsie
        
        • ≥1 Monat bis <12 Jahre: off-label
        • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
    • als Monotherapie:
      • partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung mit neu diagnostizierter Epilepsie 
        
        • ≥1 Monat bis <16 Jahre: off-label
        • ≥16 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
  • intravenös
    • als Zusatzbehandlung: 
      • partieller Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung
        
        • ≥1 Monat bis <4 Jahre: off-label
        • ≥4 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
      • juveniler myoklonischer Anfälle oder generalisierter tonisch-klonischer Anfälle mit idiopathischer generalisierter Epilepsie
        • ≥1 Monat bis <12 Jahre: off-label
        • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
    • als Monotherapie:
      • partieller Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung mit neu diagnostizierter Epilepsie 
        • ≥1 Monat bis <16 Jahre: off-label
        • ≥16 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

• Neonatale epileptische Anfälle
  • oral
    
    • Frühgeborene bis <1 Monat: off-label
  • intravenös
    • Frühgeborene bis <1 Monat: off-label

• Persistierender Status epilepticus
  • intravenös
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Epilepsie

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [4] [7] [8] [17] [23] [27] [33] Initialdosis: 10 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Erhöhen auf 20 - 40 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 60mg/kg/Tag, jedoch nicht mehr als 3.000 mg/Tag. teilweise off-label (siehe Zulassung) Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [1] [23] [26] [28] Initialdosis: 10 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Erhöhen auf 20 - 40 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 60mg/kg/Tag, jedoch nicht mehr als 3.000 mg/Tag. teilweise off-label (siehe Zulassung)

Neonatale epileptische Anfälle

Oral Frühgeborene Gestationsalter < 36 Wochen [3] [15] [29] Initialdosis: Mit und ohne Hypothermie: 20 mg/kg/Dosis, bei Bedarf bei Bedarf maximal zweimal wiederholen, mit mindestens 10 Minuten Abstand dazwischen. Erhaltungsdosis: 20 - 40 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 60 mg/kg/Tag. Bei Anfallsfreiheit: Keine Fortsetzung der antiepileptischen Behandlung nach der akuten Phase (Asphyxie), es sei denn, im MRT sind strukturelle Auffälligkeiten zu erkennen oder es liegt eine genetische Ursache vor. off-label Gestationsalter ≥ 36 Wochen [3] [15] [29] [31] Initialdosis: Mit und ohne Hypothermie: 20 mg/kg/Dosis, bei Bedarf maximal zweimal wiederholen, mit mindestens 10 Minuten Abstand dazwischen. Erhaltungsdosis: Anfangsdosis in Schritten von 10 mg/kg alle 3 Tage erhöhen auf 20 - 40 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 60 mg/kg/Tag. Bei Anfallsfreiheit: Keine Fortsetzung der antiepileptischen Behandlung nach der akuten Phase (Asphyxie), es sei denn, im MRT sind strukturelle Auffälligkeiten zu erkennen oder es liegt eine genetische Ursache vor. off-label Intravenös Frühgeborene, Gestationsalter < 36 Wochen [2] [5] [10] [16] [22] [29] [31] [34] Initialdosis: Mit und ohne Hypothermie: 20 mg/kg/Dosis, bei Bedarf maximal zweimal wiederholen, mit mindestens 10 Minuten Abstand dazwischen.. Erhaltungsdosis: 20 - 40 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 60 mg/kg/Tag. In der Literatur werden auch höhere Erhaltungsdosen mit bis zu 100 mg/kg/Tag angegeben [Abend et al. 2011, Shin et al. 2017, Venkatesan et al. 2017]. Bei Anfallsfreiheit: Keine Fortsetzung der antiepileptischen Behandlung nach der akuten Phase (Asphyxie), es sei denn, im MRT sind strukturelle Auffälligkeiten zu erkennen oder es liegt eine genetische Ursache vor. off-label Gestationsalter ≥ 36 Wochen [2] [5] [10] [16] [22] [29] [31] [34] Initialdosis: Mit und ohne Hypothermie: 20 mg/kg/Dosis, bei Bedarf maximal zweimal wiederholen, mit mindestens 10 Minuten Abstand dazwischen. Erhaltungsdosis: 20 - 40 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 60 mg/kg/Tag. In der Literatur werden auch höhere Erhaltungsdosen mit bis zu 100 mg/kg/Tag angegeben [Abend et al. 2011, Shin et al. 2017, Venkatesan et al. 2017]. Bei Anfallsfreiheit: Keine Fortsetzung der antiepileptischen Behandlung nach der akuten Phase (Asphyxie), es sei denn, im MRT sind strukturelle Auffälligkeiten zu erkennen oder es liegt eine genetische Ursache vor. off-label

Persistierender Status epilepticus
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [6] [11] [13] [35] 40 mg/kg/Dosis über 8 Minuten verabreichen. off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

66 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

33 Prozent der Einzeldosis und Dosierungsintervall: 12 Stunden

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Es kann keine allgemeingültige Empfehlung gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Bei reduzierter Nierenfunktion nimmt die renale Clearance von Levetiracetam ab und die Halbwertszeit verlängert sich. Hierdurch steigt das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen.

Dosisabhängige Nebenwirkungen sind unter anderem Somnolenz, Asthenie, Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit, Amnesie, Ataxie, Depression, anormales Verhalten, Verwirrung, Reizbarkeit, emotionale Labilität, Aggression, Nervosität, Halluzinationen und Diplopie.

Bei Dialyse

Hämodialyse (HD): Loading Dose 150 % der normalen Initialdosis, maximale Einzeldosis 67 %, Dosierintervall 24 Stunden; nach der Dialyse eine zusätzliche Dosis von 50-100 % der normalen Initialdosis.

Kontinuierliche venovenöse Hämofiltration (CVVH): Initialdosis 100 %, maximale Einzeldosis 67 %, Dosierintervall 12 Stunden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Nebenwirkungen, die das Verhalten und die Psyche betreffen, treten bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen auf.
Bei Kindern von 1 Monat bis 4 Jahren insbesondere: Reizbarkeit, Koordinationsstörungen.
Bei Kindern zwischen 4 und 16 Jahren: Erbrechen, Agitiertheit, Stimmungsschwankungen, anormales Verhalten, Lethargie und Aggression.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Nasopharyngitis, Somnolenz, Kopfschmerzen

Häufig (1-10 %): Anorexie, Depression, Feindseligkeit, Aggression, Angst, Insomnie, Nervosität, Reizbarkeit, Konvulsion, Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Lethargie, Tremor, Drehschwindel, Husten, Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Nausea, Rash, Asthenie, Müdigkeit

Gelegentlich (0,1-1 %): Thrombozytopenie, Leukopenie, Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Suizidversuch, suizidale Gedanken, psychotische Störungen, anormales Verhalten, Halluzination, Wut, Konfusion, Panikattacke, emotionale Labilität, Stimmungsschwankungen, Agitiertheit, Amnesie, Beeinträchtigung des Gedächtnisses, Koordinationsstörungen, Ataxie, Parästhesie, Aufmerksamkeitsstörungen, Diplopie, verschwommenes Sehen, anormaler Leberfunktionstest, Alopezie, Ekzem, Juckreiz, Muskelschwäche, Myalgie, Verletzung

Selten (0,01-0,1 %): Infektion, Panzytopenie, Neutropenie, Agranulozytose, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Überempfindlichkeit (einschließlich Angioödem und Anaphylaxie), Hyponatriämie, Suizid, Persönlichkeitsstörungen, anormales Denken, Delirium, Choreoathetose, Dyskinesie, Hyperkinesie, Gangstörungen, Enzephalopathie, Verschlechterung von Anfällen, malignes neuroleptisches Syndrom*, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm, Pankreatitis, Leberversagen, Hepatitis, akute Nierenschädigung, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme, Rhabdomyolyse, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut*

*Prävalenz erheblich höher in japanischen Patienten verglichen mit nicht japanischen Patienten.

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

Neben Überempfindlichkeiten gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil sind keine weiteren Gegenanzeigen bekannt.

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Zum Absetzen der Behandlung Levetiracetam langsam reduzieren: in Schritten von maximal 2 x täglich 10 mg/kg alle zwei Wochen.

Ziel-Talspiegel bei Kindern ab 1 Monat (Niederländische Vereinigung der Krankenhausapotheker (NVZA) 2014): 5 – 25 mg/L

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Anwendung von Levetiracetam bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisanpassung erfordern. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen muss die Nierenfunktion überprüft werden, bevor die Dosis festgelegt wird. ^[Ref.]

Suizid: Über Suizid, Suizidversuch, suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika (einschließlich Levetiracetam) behandelt wurden, berichtet. Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen von Depression und/oder Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten. ^[Ref.]

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Levetiracetam hat geringe bis mäßige Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund einer möglichen individuell unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei einigen Patienten insbesondere zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosissteigerung Somnolenz oder andere zentralnervöse Störungen auftreten. Deshalb ist bei Tätigkeiten, die ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erfordern, wie z. B. beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen, Vorsicht geboten. Patienten sollte geraten werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis sich herausgestellt hat, dass ihre Fähigkeit zur Durchführung solcher
Aktivitäten nicht beeinträchtigt ist. ^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

• Methotrexat: bei gleichzeitiger Anwendung von Levetiracetam und Methotrexat wird die Methotrexat-Clearance verringert. Dies führt zu einer Erhöhung/Verlängerung der Methotrexatkonzentration im Blut bis hin zu potentiell toxischen Konzentrationen. Die Serumkonzentration von Methotrexat und Levetiracetam sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimitteln behandelt werden, sorgfältig überwacht werden. ^[Ref.]
• Laxantien insbesondere Macrogol: die gleichzeitige Einnahme kann zu einer geringeren Wirksamkeit von Levetiracetam führen. Macrogol eine Stunde vor und eine Stunde nach der Einnahme von Levetiracetam nicht eingenommen werden. ^[Ref.]
• ZNS-dämpfende Arzneistoffe: bei gleichzeitiger Anwendung mit Levetiracetam kann den ZNS-dämpfende Effekt verstärkt werden ^[Ref.]
  • Azelastin (nasal)
  • Bromperidol
  • Orphenadrin
  • Oxomemazin
  • Paraldehyd
  • Thalidomid
  • Opioide und Opiate: Buprenorphin, Hydrocodon, Oxycodon, Tapentadol
  • Clomethiazol
  • Benzodiazepine
  • Zolpidem
  • Brivaracetam: Levetiracetam kann den therapeutischen Effekt von Brivaracetam vermindern

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Barbiturate und Derivate
	Phenobarbital Luminaletten®, Luminal®	N03AA02
	Primidon Liskantin®, Mylepsinum®	N03AA03

Hydantoin-Derivate
	Phenytoin Phenhydan®	N03AB02

Succinimid-Derivate
	Ethosuximid Petnidan®, Suxilep®	N03AD01

Benzodiazepin-Derivate
	Clonazepam Antelepsin®, Rivotril®	N03AE01

Carboxamid-Derivate
	Carbamazepin Tegretal®, Timonil®	N03AF01
	Oxcarbazepin Trileptal®, Apydan®, Timox®	N03AF02
	Rufinamid Inovelon®	N03AF03

Fettsäure-Derivate
	Valproinsäure Convulex®, Ergenyl®, Orfiril®, Depakine; Syn: Natriumvalproat	N03AG01
	Vigabatrin Sabril®, Kigabeq®	N03AG04

Andere Antiepileptika
	Brivaracetam Briviact®	N03AX23
	Cannabidiol Epidyolex®, Syn: CBD	N03AX24
	Felbamat Taloxa®	N03AX10
	Fenfluramin Fintepla®	N03AX26
	Gabapentin Neurontin®, GabaLiquid GeriaSan®	N03AX12
	Lacosamid Vimpat®	N03AX18
	Lamotrigin Lamictal®	N03AX09
	Perampanel Fycompa®	N03AX22
	Pregabalin Lyrica®, Algecia®, PregaTab®	N03AX16
	Stiripentol Diacomit®	N03AX17
	Sultiam Ospolot®	N03AX03
	Topiramat Topamax®	N03AX11
	Zonisamid Zonegran®, Zonisol®	N03AX15

Referenzen

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40. UCB Pharma S.A., SmPC Keppra® 250 mg/500 mg/750 mg/1000 mg Filmtabletten (EU/1/00/146/001), 09/2021
41. Aurobindo Pharma GmbH, SmPC Levetiracetam Aurobindo 100 mg/mL Lösung zum Einnehmen (83837.00.00), 09/2021
42. Hexal AG, SmPC Levetiracetam HEXAL 100 mg/mL Lösung zum Einnehmen (83332.00.00), 08/2022
43. biomo® pharma GmbH, SmPC Levetiracetam-biomo 100 mg/mL Lösung zum Einnehmen, 05/2022
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45. neuraxpharm Arzneimittel GmbH, SmPC Levetiracetam-neuraxpharm 250/375/500/750/1000/1250/1500 mg Granulat im Beutel zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen (88838.00.00), 02/2021
46. Desitin Arzneimittel GmbH, SmPC Levetiracetam Desitin 250/375/500/750/100/1250/1500 mg befilmtes Granulat im Beutel (82926.00.00), 09/2022
47. Uptodate, Uptodate: Pediatric Drug Information: Levetiracetam Topic 12910 Version 315.0, accessed 07/19
48. 1 A Pharma GmbH, SmPC Levetiracetam - 1 A Pharma® 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg Filmtabletten (82956.00.00), 02/2022
49. 1 A Pharma GmbH, SmPC Levetiracetam - 1 A Pharma® 1500 mg Filmtabletten (2205267.00.00), 02/2022

Änderungsverzeichnis

• 02 Mai 2023 14:38: Überprüfung und Aktualisierung.
• 30 März 2021 10:49: Titration der Erhaltungsdosis in neonatalen Anfällen wurde basierend auf Ramatani et al. hinzugefügt.
• 17 März 2021 13:35: Spezifizierung des Zulassungsstatus
• 11 Januar 2021 09:45: Feinjustierung der Empfehlungen zum Therapieabsetzen nach Beendigung der Krampfanfälle
• 01 September 2020 10:53: Die verfügbare wissenschaftliche Literatur zur Anwendung von Levetiracetam bei Kindern wurde neu bewertet. Dies hat zu einer Anpassung der Dosierungsempfehlung für Neugeborene und zur Aufnahme von Pharmakokinetik-Daten und Nebenwirkungen bei Kindern geführt.
• 03 Juni 2019 10:00: Neue Monographie