Kinderformularium

Natroparin ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 4.500 Dalton. Nadroparin hemmt vor allem den Faktor Xa sowie in geringerem Ausmaß Thrombin. Die Hemmung wird teilweise über den Plasmaproteasehemmer Antithrombin III vermittelt. Nadroparin hat im Vergleich zu Heparin eine geringere Wirkung auf die Thrombozytenfunktion und -aggregation und nur einen geringen Einfluss auf die primäre Blutstillung.

Pharmakokinetik bei Kindern

Es sind keine spezifischen Informationen für Kinder vorhanden.

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Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen
- subkutan
  - ≥0 Jahre bis <18 Jahre: off-label

Therapie der tiefen Venenthrombose
- subkutan
  - ≥0 Jahre bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Subkutan zur

Perioperativen Thromboseprophylaxen:
– Peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei Patienten mit niedrigem, mittlerem oder hohem thromboembolischen Risiko
– Peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei Patienten mit größeren orthopädischen Operationen (z. B. elektiven Hüftoperationen)
Prophylaxe einer venösen thromboembolischen Erkrankung bei Patienten mit einer akuten Erkrankung (wie z. B. akute Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, schwerer Infektionen sowie rheumatischer Erkrankungen) und eingeschränkter Mobilität mit erhöhtem Risiko für eine venöse Thromboembolie.
– Therapie tiefer Venenthrombosen.
– Thromboseprophylaxe und Gerinnungshemmung bei extrakorporalem Kreislauf während der Hämodialyse und Hämofiltration.

Kinder und Jugendliche

Nadroparin wird nicht für Kinder und Jugendliche empfohlen, da die Daten zur Sicherheit und zur Wirksamkeit nicht ausreichen, um Dosierungen für Patienten unter 18 Jahren festzulegen.

^[Ref.]

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Präparate im Handel

Injektionslösung (als Calciumsalz) 9.500 IE/ml, 19.000 IE/ml

Parenterale Anwendung

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat	Darreichungsform	Stärke als anti-Xa Nadroparin-Calcium	Applikationsweg	Problematische Hilfsstoffe
Fraxiparine®	Injektionslösung	9.500 IE/ml	subkutan	–
Fraxiparine® 0,3 duo	Injektionslösung	9.500 IE/ml	subkutan	–
Fraxiparine® multi	Injektionslösung	9.500 IE/ml	subkutan	Benzylalkohol (0,9 mg/ml)
FRAXODI®	Injektionslösung	19.000 IE/ml	subkutan	–

Die Fachinformationen wurden am 28.05.2021 aufgerufen.

Neben den aufgeführten Präparaten befinden sich diverse Generika im Handel.

Anwendungshinweis:

Bei subkutaner Applikation von Nadroparin ist die seitliche Bauchwand der übliche Injektionsort; alternativ kann Nadroparin in den Oberschenkel injiziert werden.
Der Einstich der Injektionsnadel erfolgt senkrecht in eine mit Daumen und Zeigefinger gebildete Hautfalte; diese muss bis zum Abschluss der Injektion vorsichtig, aber gut festgehalten werden. Die Einstichstelle sollte nicht massiert werden.
Während einer Dialyse wird Nadroparin in den arteriellen Schenkel appliziert.

^[Ref.]

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

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Dosierungsempfehlungen

Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen
Subkutan 0 Monate bis 2 Monate ^{[2] [5] [7]} 150 IE/kg/Tag in 1 Dosis Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen. off-label 2 Monate bis 2 Jahre ^{[2] [5] [7]} 120 IE/kg/Tag in 1 Dosis Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen. off-label 2 Jahre bis 12 Jahre ^{[2] [3] [5] [7]} 100 IE/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 2.850 IE/Dosis. Maximale Einzeldosis: 2.850 IE/Dosis. Diese maximale Dosis gilt bei normalem Risiko. Bei Patienten mit hohem Risiko: max. 5.700/IE/Dosis. Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen. off-label 12 Jahre bis 18 Jahre ^{[5] [7]} 85,5 IE/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 2.850 IE/Dosis. Diese maximale Dosis gilt bei normalem Risiko. Bei Hochrisikopatienten (einschließlich COVID-19-Patienten) max. 5.700 IE/Dosis. Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen. off-label

Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen

Subkutan
- 0 Monate bis 2 Monate
  ^{[2]
  
  [5]
  
  [7]}
  - 150 IE/kg/Tag in 1 Dosis
  - Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.
    
    off-label
- 2 Monate bis 2 Jahre
  ^{[2]
  
  [5]
  
  [7]}
  - 120 IE/kg/Tag in 1 Dosis
  - Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.
    
    off-label
- 2 Jahre bis 12 Jahre
  ^{[2]
  
  [3]
  
  [5]
  
  [7]}
  - 100 IE/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 2.850 IE/Dosis. Maximale Einzeldosis: 2.850 IE/Dosis. Diese maximale Dosis gilt bei normalem Risiko. Bei Patienten mit hohem Risiko: max. 5.700/IE/Dosis.
  - Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.
    
    off-label
- 12 Jahre bis 18 Jahre
  ^{[5]
  
  [7]}
  - 85,5 IE/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 2.850 IE/Dosis. Diese maximale Dosis gilt bei normalem Risiko. Bei Hochrisikopatienten (einschließlich COVID-19-Patienten) max. 5.700 IE/Dosis.
  - Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.
    
    off-label

Therapie der tiefen Venenthrombose
Subkutan 0 Monate bis 2 Monate ^{[1] [3] [4] [5] [7]} 300 - 360 IE/kg/Tag in 2 Dosen. Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen. off-label 2 Monate bis 2 Jahre ^{[1] [3] [4] [5] [7]} 240 IE/kg/Tag in 2 Dosen. Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen. off-label 2 Jahre bis 12 Jahre ^{[1] [3] [4] [5] [7]} 200 IE/kg/Tag in 2 Dosen. Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen. off-label 12 Jahre bis 18 Jahre ^{[1] [5] [7]} 171 IE/kg/Tag in 2 Dosen. Das entspricht: <40 kg: 85,5 IE/kg 2 x täglich 40-49 kg: 3.800 IE 2 x täglich 50-59 kg: 9.500 IE 1 x täglich oder 4.750 IE 2 x täglich 60-69 kg: 11.400 IE 1 x täglich oder 5.700 IE 2 x täglich 70-79 kg: 13.300 IE 1 x täglich oder 6.650 IE 2 x täglich 80-89 kg: 15.200 IE 1 x täglich oder 7.600 IE 2 x täglich ≥90 kg: 17.100 IE 1 x täglich oder 8.550 IE 2 x täglich Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen. off-label

Therapie der tiefen Venenthrombose

Subkutan
- 0 Monate bis 2 Monate
  ^{[1]
  
  [3]
  
  [4]
  
  [5]
  
  [7]}
  - 300 - 360 IE/kg/Tag in 2 Dosen.
  - Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.
    
    off-label
- 2 Monate bis 2 Jahre
  ^{[1]
  
  [3]
  
  [4]
  
  [5]
  
  [7]}
  - 240 IE/kg/Tag in 2 Dosen.
  - Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.
    
    off-label
- 2 Jahre bis 12 Jahre
  ^{[1]
  
  [3]
  
  [4]
  
  [5]
  
  [7]}
  - 200 IE/kg/Tag in 2 Dosen.
  - Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.
    
    off-label
- 12 Jahre bis 18 Jahre
  ^{[1]
  
  [5]
  
  [7]}
  - 171 IE/kg/Tag in 2 Dosen.
  - Das entspricht:
    <40 kg: 85,5 IE/kg 2 x täglich
    40-49 kg: 3.800 IE 2 x täglich
    50-59 kg: 9.500 IE 1 x täglich oder 4.750 IE 2 x täglich
    60-69 kg: 11.400 IE 1 x täglich oder 5.700 IE 2 x täglich
    70-79 kg: 13.300 IE 1 x täglich oder 6.650 IE 2 x täglich
    80-89 kg: 15.200 IE 1 x täglich oder 7.600 IE 2 x täglich
    ≥90 kg: 17.100 IE 1 x täglich oder 8.550 IE 2 x täglich
    
    Dosis auf Basis der Spiegel titrieren. Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.
    
    off-label

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Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Therapeutische Dosis:

- GFR ≥50 ml/min/1.73 m²: Dosisanpassung nicht erforderlich.
- GFR 30-50 ml/min/1.73 m²: 1. Dosis 100 % der normalen Einzeldosis, dann 75 % der normalen Einzeldosis, Dosierungsintervall: 12 h; bei einer Anwendung länger als 3 Tage: Dosierung entsprechend der Anti-Xa-Spiegel.
- GFR 10-30 ml/min/1.73 m²: 1. Dosis 100 % der normalen Einzeldosis, dann 50 % der normalen Einzeldosis, Dosierungsintervall: 12 h; bei einer Anwendung länger als 3 Tage: Dosierung entsprechend der Anti-Xa-Spiegel.
- GFR <10 ml/min/1.73 m²: Eine generelle Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Prophylaktische Dosis:

- GFR ≥10 ml/min/1.73 m²: Dosisanpassung nicht erforderlich.
- GFR <10 ml/min/1.73 m²: Eine generelle Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann die Clearance von niedermolekularen Heparinen verzögert sein. Dies lässt sich anhand der Creatinin-Clearance nicht vollständig vorhersagen.

Klinische Folgen:
Blutungen

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

hämorrhagische Manifestationen
offene oder versteckte Blutungskomplikationen (insbesondere an Haut, Schleimhäuten, Wunden sowie im Bereich des Gastrointestinal- und Urogenitaltraktes), die zu hämorrhagischen Anämien führen können
leichte, vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I)
leichte Hämatome an der Injektionsstelle, feste Knötchen, Reaktionen an der Injektionsstelle
Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration, Anstieg der Gamma-GT-, LDH- und Lipase-Konzentration, Anstieg der Transaminasen (vorübergehend)

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

Thrombozytopenie (einschließlich Antikörper-vermittelter Heparin-induzierter Thrombozytopenien (Typ II), Thrombozytose, Eosinophilie (nach Absetzen reversibel)
Thrombozythämie über 1.000.000/mm³, hauptsächlich postoperativ beobachtet
anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem
Hypoaldosteronismus (reversibel)
Hyperkaliämie in Zusammenhang mit Heparin-induzierter Aldosteron-Suppression (reversibel)
Priapismus
Alopezie, Hautnekrosen
Kalzifikation an der Injektionsstelle (häufiger bei Patienten mit gestörtem Calcium-Phosphat-Produkt, wie in einigen Fällen von chronischer Niereninsuffizienz)

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Kontraindikationen allgemein

aktuelle oder aus der Anamnese bekannte Heparin-assoziierte Thrombozytopenien (Typ II) oder aus der Anamnese bekannte Nadroparin-assoziierten Thrombozytopenien
intraokularen Blutungen oder andere aktive Blutungsprozesse oder erhöhtes Risiko für Blutungen in Bezug auf Störungen der Hämostase (hämorrhagische Diathese, Mangel an Gerinnungs-faktoren, schwere Thrombozytopenie), außer bei Verbrauchskoagulopathie, die nicht durch Heparin induziert ist
Organläsionen, die zu Blutungen neigen können, wie akute Magen-Darm-Geschwüre, zerebrale Blutungen und zerebrales Aneurysma
hämorrhagischer Schlaganfall
akut infektiöse Endokarditis
schwerer, unkontrollierbarer Bluthochdruck
schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion
schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min), ausgenommen bei Hämodialysebehandlung
Verletzungen und operative Eingriffe am Zentralnervensystem sowie am Auge und Ohr
Retinopathien, Glaskörperblutungen
Abortus imminens
Behandlung von tiefen Venenthrombosen: Regionalanästhesie (Spinal- oder Epiduralanästhesie), Lumbalpunktion

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Grundsätzlich erhalten Kinder unter 12 Jahren keine Thromboseprophylaxe, es sei denn, sie haben bereits eine Thromboembolie erlitten und/oder weisen multiple Risikofaktoren für eine Thrombose auf.

6 mg Protaminsulfat neutralisieren etwa 950 IE Anti-FXa-Nadroparin.

Anti-FXa-Spiegel und Monitoring:
Anti-FXa-Spiegel, gemessen 4 h nach einer Dosis, erste Anti-FXa-Messung nach 3 Dosen.
Ziel-Anti-FXa-Spiegel
therapeutisch:
bei 2 x täglicher Dosierung von LMWH: 0,5 - 1,0 IE/mL
bei 1 x täglicher Dosierung LMWH: 1,0 - 2,0 IE/mL
prophylaktisch: 0,1 - 0,4 IE/mL
Bei COVID-19-Patienten, die auf der Intensivstation aufgenommen werden: <0,7 IE/mL

>40 kg: im Allgemeinen keine Anti-FXa-Überwachung erforderlich, außer bei kranken Kindern, Co-Medikation und/oder schlechter Nierenfunktion

Nach einer eventuellen Dosisanpassung ist es nicht notwendig, 3 Dosen abzuwarten. Dies kann in Absprache mit dem lokalen Labor vereinbart werden. Nach Erreichen des therapeutischen Niveaus ist eine weitere Überwachung nur bei Neugeborenen, schwer kranken Patienten und bei Patienten während der Anwendung von Asparaginase (aufgrund des abnehmenden Antithrombins) erforderlich.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

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Wechselwirkungen

Nadroparin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die Arzneimittel mit Einfluss auf die Blutgerinnung anwenden, da diese das Risiko für eine Blutung erhöhen können.

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), z.B. Ibuprofen, Diclofenac	Additive hyperkaliämische und blutgerinnungshemmende Effekte	Überwachung bzw. Anpassung nötig
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), z.B. Fluoxetin, Venlafaxin, Tramadol, Citalopram	Additiver antikoagulativer Effekt	Vorsichtshalber überwachen
Direkte Faktor-Xa -Inhibitoren, z.B. Rivaroxaban, Apixaban	Additive Effekte auf die Homöostase. Blutungsrisiko erhöht.	Kombination vermeiden
Thrombozytenaggregationshemmer, z.B. Acetylsalicylsäure	Additiver antikoagulativer Effekt	Überwachung bzw. Anpassung nötig

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

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Vitamin-K-Antagonisten
	Phenprocoumon Falithrom®, Marcumar®, Marcuphen®, Phenprogamma®	B01AA04

Heparingruppe
	Dalteparin Fragmin®	B01AB04
	Danaparoid Orgaran®	B01AB09
	Enoxaparin Clexane®, Crusia®, Hepaxane®, Inhixa®	B01AB05
	Tinzaparin Innohep®	B01AB10
	Unfraktioniertes Heparin	B01AB01

Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin
	Acetylsalicylsäure Aspirin®, Godamed®, Alka-Seltzer classic®, Acesal®; Syn: ASS	B01AC06
	Clopidogrel Plavix®, Iscover®	B01AC04
	Epoprostenol Veletri®	B01AC09

Enzyme
	Alteplase (rt-PA) Actilyse®	B01AD02

Direkte Thrombininhibitoren
	Dabigatran Pradaxa®	B01AE07

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren
	Rivaroxaban Xarelto®	B01AF01

Andere antithrombotische Mittel
	Defibrotid Defitelio®	B01AX01

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Referenzen

M. Cnossen, Expertopinie sectie Benigne Hematologie profylaxe dosering [Expertenmeinung Bereich Benigne Hämatologie Dosierungsprophylaxe ], 14 jan 2014
CBO, Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose [Diagnose, Prävention und Behandlung von venösen Thromboembolien und Sekundärprävention von arteriellen Thrombosen], http://www.cbo.nl/thema/Richtlijnen/Overzicht-richtlijnen/, 2009, Abgerufen am 09 Juni 2010
NVK, Werkboek kinderhematologie [Arbeitsbuch Kinderhämatologie], http://www.hematologienederland.nl/werkboek-kinderhematologie, 2014, Zugriff am 20.01.14
Ommen van CH, et al, Nadroparin Therapy in Pediatric Patients With Venous Thromboembolic Disease, J Pediatr Hematol Oncol, 2008, 30, 230234
Klaassen ILM. et al, Are low-molecular-weight heparins safe and effective in children? A systematic review., Blood Rev, 2018, DOI: 10.1016/j.blre.2018.06.003
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, sectie kinderhematologie [Niederländische Vereinigung für Pädiatrie, Abteilung für pädiatrische Hämatologie], Richtlijn Diagnostiek en behandeling van veneuze trombo-embolische complicaties bij neonaten en kinderen tot 18 jaar [Leitlinie zur Diagnose und Behandlung venöser thromboembolischer Komplikationen bei Neugeborenen und Kindern bis zum 18. Lebensjahr], https://hematologienederland.nl/kwaliteit/werkboek-kinderhematologie , 2020, jan , 1. Überarbeitung
van Ommen, CH, Expert opinion Behandeling zuigelingen VTE Sectie Kinderhematologie - 29-04-2019
Aspen Pharma Trading Limited, SmPC Fraxiparine®, Injektionslösung ( 40533.00.00), 06/2019
Aspen Pharma Trading Limited, SmPC Fraxiparine® 0,3 duo, 2.850 I.E./0,3 ml Injektionslösung (40539.01.00), 06/2018
Aspen Pharma Trading Limited, SmPC Fraxiparine® multi 9.500 I.E./1,0 ml Injektionslösung (35828.00.00), 03/2019
Aspen Pharma Trading Limited, SmPC FRAXODI® 19.000 I.E. anti-Xa/ml Injektionslösung (49834.00.00), 06/2018

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Änderungsverzeichnis

12 August 2022 13:00: Informationen zu Dosisanpassungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hinzugefügt
17 Juni 2021 17:27: Neue Monographie

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