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Zulassung - Dosierungsempfehlungen
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Präparate - Pharmakodynamik und -kinetik
- Nierenfunktionsstörungen
- Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
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Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen -
Wechselwirkungen - Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
- Referenzen
- Änderungsverzeichnis
Pharmakodynamik
Dalteparin ist ein niedermolekulares Heparin (NMH), das antithrombotisch über eine stärkere Inhibierung des aktivierten Gerinnungsfaktors X und eine geringere Hemmung des aktivierten Faktor II (Thrombin) als unfraktioniertes Heparin wirkt. Deshalb kommt es nur zu einer geringen Verlängerung der aPTT und Thrombinzeit.
Pharmakokinetik bei Kindern
Dalteparin hat eine längere Halbwertszeit im Vergleich zu Heparin.
Säuglinge in einem Alter unter 2 bis 3 Monaten oder mit einem Körpergewicht unter 5 kg haben einen erhöhten Bedarf an NMH pro kg KG, wahrscheinlich aufgrund ihres höheren Verteilungsvolumens. Weitere Erklärungsalternativen für den erhöhten Bedarf an NMH pro kg KG bei kleinen Kindern sind u. a. eine veränderte Pharmakokinetik von Heparin und/oder eine verminderte antithrombotische Wirkung von Heparin bei Kindern durch eine verringerte Plasmakonzentration von Antithrombin. [SmPC Fragmin]
Die Pharmakokinetik von Dalteparin wurde durch ein Ein-Kompartiment-Modell mit linearer Resorption und Elimination beschrieben. Die pharmakokinetischen Parameter sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Nach der Korrektur für das Körpergewicht nahm die Clearance (Cl/F) mit zunehmendem Alter ab, während das Verteilungsvolumen im Steady-State (V d /F) ähnlich blieb. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nahm mit dem Alter zu.
| Parameter | 0 bis 8 Wochen | 8 Wochen bis 2 Jahre | 2 bis 8 Jahre | 8 bis 12 Jahre | 12 bis 19 Jahre |
| Anzahl Patienten | 6 | 13 | 14 | 11 | 45 |
| Alter Median | 0,06 (0,04-0,14) | 0,5 (0,2-1,91) | 4,47 (2,01-7,6) | 9,62 (8,01-10,5) | 15,9 (12,0-19,5) |
| Clearance [ml/h/kg] (SD) | 55,8 (3,91) | 40,4 (8,49) | 26,7 (4,75) | 22,4 (3,40) | 18,8 (3,01) |
| Vd [ml/kg] (SD) | 181 (15,3) | 175 (55,3) | 160 (25,6) | 165 (27,3) | 171 (38,9) |
| T1/2 [h] (SD) | 2,25 (0,173) | 3,02 (0,688) | 4,27 (1,05) | 5,11 (0,509) | 6,28 (0,937) |
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Zulassung der Dosierungsempfehlungen
- Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen
- subkutan
- ≥0 Jahre bis <18 Jahre: off-label
- subkutan
- Behandlung einer Venenthrombose
- subkutan
- ≥0 Jahre bis <1 Monat: off-label
- ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen
- subkutan
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Präparate im Handel
Injektionslösung
in Fertigspritze 2.500 I.E., 5.000 I.E., 7.500 I.E., 10.000 I.E., 12.500 I.E., 15.000 I.E., 18.000 I.E.
in Ampulle 10.000 I.E./mL
in Durchstechflasche 2.500 I.E./mL, 25.000 I.E./mL
in Injektionsflasche 10.000 I.E./mL
Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):
| Präparat | Darreichungsform | Stärke (Dalteparin-Natrium) | Applikationsweg | Natriumgehalt | Problematische Hilfsstoffe | Anwendungshinweis | Altersangabe |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Fragmin® 7.500/10.000/12.500/15.000/18.000 I.E. | Injektionslösung in Fertigspritze | 7.500 I.E./Fertigspritze 10.000 I.E./Fertigspritze 12.500 I.E./Fertigspritze 15.000 I.E./Fertigspritze 18.000 I.E./Fertigspritze |
s.c. | natriumfrei |
- |
Der Einstich der Injektionsnadel sollte senkrecht zur Körperachse in eine mit zwei Fingern angehobene Hautfalte der vorderen oder seitlichen Bauchwand bzw. der Außenseite des Oberschenkels erfolgen. Die Falte darf während der subkutanen Injektion nicht gelockert werden. Es wird empfohlen, Fragmin exakt subkutan und langsam zu injizieren. Es darf nicht intramuskulär injiziert werden. |
ab 1 Monat |
| Fragmin® P/P Forte | Injektionslösung in Fertigspritze | 2.500 I.E./Fertigspritze 5.000 I.E./Fertigspritze |
s.c. | natriumfrei |
- |
ab 1 Monat | |
| Fragmin®/Fragmin® D | Injektionslösung in Ampulle/Durchstechflasche | 10.000 I.E./mL 2.500 I.E./mL |
s.c., i.v. | 24,2 mg/Durchstechflasche | - | ab 1 Monat | |
| Fragmin® 4 mL Multidose | Injektionslösung in Durchstechflasche | 25.000 I.E./mL | s.c., i.v. | 113,6 mg/Durchstechflasche | Benzylalkohol (14 mg/mL) | ab 3 Jahren | |
| Fragmin® 10 mL Multidose | Injektionslösung in Injektionsflasche | 10.000 I.E./mL | s.c., i.v. | 113,6 mg/Durchstechflasche | Benzylalkohol (14 mg/mL) | ab 3 Jahren |
„natriumfrei“: weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Einheit
*1 I.E. = 1 Einheit des 1. internationalen Standards für niedermolekulares Heparin. Nicht zu verwechseln mit Heparin I.E.!
Die Fachinformationen wurden am 25.04.2024 aufgerufen.
Lieferengpässe/weitere praktische Informationen
Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)
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Dosierungsempfehlungen
| Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen |
|---|
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| Behandlung einer Venenthrombose |
|---|
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Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate
Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen:
- GFR ≥10: Dosisanpassung nicht erforderlich.
- GFR <10: Eine generelle Empfehlung kann nicht gegeben werden.
Behandlung Venenthrombose:
- GFR ≥ 50: Dosisanpassung nicht erforderlich.
- GFR 30-50: 1. Dosis 100 % der normalen Einzeldosis, dann 75 % der normalen Einzeldosis, Dosierungsintervall: 12 Stunden; bei einer Anwendung länger als 3 Tage: Dosierung entsprechend der Anti-Xa-Spiegel.
- GFR 10-30: 1. Dosis 100 % der normalen Einzeldosis, dann 50 % der normalen Einzeldosis, Dosierungsintervall: 12 Stunden; bei einer Anwendung länger als 3 Tage: Dosierung entsprechend der Anti-Xa-Spiegel.
- GFR <10: Eine generelle Empfehlung kann nicht gegeben werden.
Klinische Konsequenzen
Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer Kumulation von Dalteparin kommen. Dadurch erhöht sich das Blutungsrisiko.
Klinische Folgen:
Blutungen
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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern
Blutungen, HIT-Syndrom (Heparin-induzierte Thrombozytopenie)
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein
Häufig (1-10 %): leichte reversible Thrombozytopenie (Typ I), Blutungen, Anstieg der Transaminase-Werte (GOT, GPT, γ-GT) sowie der LDH- und Lipasewerte, subkutanes Hämatom an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle
Gelegentlich (0,1-1 %): Überempfindlichkeit (z. B. Übelkeit, Kopfschmerz, Hyperthermie, Gliederschmerzen, Urtikaria, Erbrechen, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmus, Blutdruckabfall), Hämatemesis, Verhärtungen, Rötung und Verfärbung an der Injektionsstelle
Selten (0,01-0,1 %): immunvermittelte, Heparin-induzierte Thrombozytopenie (Typ II, mit oder ohne entsprechende thrombotische Komplikationen), anaphylaktische Reaktionen, Meläna, Hautnekrose an der Injektionsstelle, Alopezie
Sehr selten (<0,01 %): anaphylaktischer Schock, intrakraniale Blutungen (teilweise mit tödlichem Ausgang), Hypotonie, Bradykardie, Vasospasmus, retroperitoneale Blutungen (teilweise mit tödlichem Ausgang), Hypoaldosteronismus, Hyperkaliämie, metabolische Azidose besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion und Diabetes mellitus, Priapismus
Häufigkeit nicht bekannt: Ausschlag (Rash), Osteoporose nach längerer Anwendung, Spinal- oder Epiduralhämatom
Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.
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Kontraindikationen allgemein
- aktuelle, vermutete oder aus der Anamnese bekannte allergisch bedingte Thrombozytopenie (Typ II) auf Heparine
- kürzlich zurückliegende (z. B. innerhalb der letzten 6 Wochen vor der Behandlung) Verletzungen oder Operationen am Zentralnervensystem, am Auge oder Ohr
- aktive, klinisch signifikante Blutungen, wie z. B. gastrointestinale, zerebrale, intrakranielle oder intraokulare Blutungen (innerhalb der letzten 3 Monate)
- schwere Gerinnungsstörungen, z. B. infolge Erkrankungen, die mit einer erhöhten Blutungsbereitschaft einhergehen
- Erkrankungen, bei denen der Verdacht einer Läsion des Gefäßsystems besteht, wie z. B. Magen- und/ oder Darmgeschwüre, Bluthochdruck (RRdiast. > 105 mmHg), hämorrhagischer apoplektischer Insult (innerhalb 3 Monate vor der Behandlung), Hirnarterienaneurysma, Retinopathien, Glaskörperblutungen, Endokarditis lenta, akute oder subakute Endokarditis septica und Abortus imminens
- Wegen der erhöhten Blutungsgefahr darf bei Patienten mit Spinal- oder Epiduralanästhesie oder mit anderen Eingriffen, die eine Spinalpunktion bedingen, keine gleichzeitige Behandlung mit hohen Dalteparin-Dosen (wie z. B. bei der Behandlung akuter tiefer Venenthrombosen, Lungenembolie oder der Rezidivprophylaxe venöser Thromboembolien bei onkologischen Patienten) durchgeführt werden.
Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern
Cave: Bei Überdosierung wird Protamin, das jedoch nur eine partielle Wirkung besitzt, empfohlen. Ein Hämatologe oder eine Hämatologin sollte konsultiert werden. Die partielle Thromboplastinzeit ist kein gutes Maß zur Messung der Antikoagulation.
1 mg Protamin antagonisiert die Wirkung von 100 IE Dalteparin.
Anti-FXa-Spiegel und Monitoring:
Anti-FXa-Spiegel sollten 4 h nach der Dosis und bei der 1. Messung nach 3 Dosen bestimmt werden.
Ziel-Anti-FXa-Spiegel:
therapeutisch:
bei 2 x täglicher Gabe: NMH: 0,5 - 1,0 IE/mL;
bei 1 x täglicher Gabe: NMH: 1,0 - 2,0 IE/mL;
prophylaktisch: 0,1 - 0,4 IE/mL,
Bei COVID-19 Patienten auf Intensivstation: <0,7 IE/mL
≥40 kg: Im Allgemeinen ist kein anti-FXa Monitoring nötig, außer bei kranken Kindern, Co-Medikation und/oder schlechter Nierenfunktion.
Es nicht notwendig nach jeder Dosisanpassung erneut 3 Dosen abzuwarten. Dies sollte in Rücksprache mit dem Labor erfolgen. Wenn therapeutische Spiegel erreicht sind, ist ein weiteres Monitoring der Spiegel nur angezeigt bei Neugeborenen, schwerkranken Patienten und Patienten während einer Therapie mit Asparaginase (aufgrund des verminderten Antithrombins).
NMH= niedermolekulares Heparin
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein
Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.
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Wechselwirkungen
| Interaktionspartner | Grund | Handlungsempfehlung |
| NSAIDs (z.B. Ibuprofen, Diclofenac, ASS) | Verstärkte Wirkung des Heparins möglich. Außerdem erhöhtes Risiko für GIT-Blutungen | Überwachung der Therapie hinsichtlich möglicher Blutungen. Ggf. Anpassung der Therapie notwendig. |
| Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien (GP-IIb/ IIIa-R.-Antagonisten, Faktor Xa-Inhibitoren, Faktor IIa Inhibitoren) | Additive antikoagulative Wirkung möglich. Erhöhtes Risiko für Blutungen. | Überwachung der Therapie hinsichtlich möglicher Blutungen. Ggf. Anpassung der Therapie notwendig. |
| Thrombozytenaggregationshemmer (Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor) | ||
| Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin, Phenprocoumon) | ||
| Defibrotid | ||
| Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin) | ||
| Fondaparinux | ||
| Caplacizumab | ||
| Ipilimumab | Erhöhtes Risiko für GIT-Blutungen | Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen von Heparin/Ipilimumab. |
| Hyperkaliämie-auslösende Stoffe (Calcineurin-Inhibitoren, Trimethoprim, Kaliumsparende Diuretika) | Erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie | Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Hyperkaliämie. |
| Asparaginase, Pegaspargase | Verstärkte oder verringerte Wirkung des Heparins möglich. | Sorgfälte Überwachung der Blutgerinnungsparameter (INR), ggf. Dosisanpassung. |
Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.
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| Vitamin-K-Antagonisten | ||
|---|---|---|
|
Falithrom®, Marcumar®, Marcuphen®, Phenprogamma®
|
B01AA04 | |
| Heparingruppe | ||
|---|---|---|
|
Orgaran®
|
B01AB09 | |
|
Clexane®, Crusia®, Hepaxane®, Inhixa®
|
B01AB05 | |
|
Fraxiparine®, Fraxodi®
|
B01AB06 | |
|
Innohep®
|
B01AB10 | |
| B01AB01 | ||
| Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin | ||
|---|---|---|
|
Aspirin®, Godamed®, Alka-Seltzer classic®, Acesal®; Syn: ASS
|
B01AC06 | |
|
Plavix®, Iscover®
|
B01AC04 | |
|
Veletri®
|
B01AC09 | |
| Enzyme | ||
|---|---|---|
|
Actilyse®
|
B01AD02 | |
| Direkte Thrombininhibitoren | ||
|---|---|---|
|
Pradaxa®
|
B01AE07 | |
| Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren | ||
|---|---|---|
|
Xarelto®
|
B01AF01 | |
| Andere antithrombotische Mittel | ||
|---|---|---|
|
Defitelio®
|
B01AX01 | |
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Referenzen
- Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittelformularium für Kinder], 2007
- CBO, Richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriele trombose [Leitlinie zur Diagnose, Prävention und Behandlung von venösen Thromboembolien und zur Sekundärprävention von arteriellen Thrombosen], www.cbo.nl, 2009, 161
- Klaassen ILM. et al, Are low-molecular-weight heparins safe and effective in children? A systematic review., Blood Rev, 2018, DOI: 10.1016/j.blre.2018.06.003
- Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, sectie kinderhematologie [Niederländische Gesellschaft für Pädiatrie, Fachbereich pädiatrische Hämatologie] , Richtlijn Diagnostiek en behandeling van veneuze trombo-embolische complicaties bij neonaten en kinderen tot 18 jaar [Leitlinie zur Diagnose und Behandlung venöser thromboembolischer Komplikationen bei Neugeborenen und Kindern bis zu 18 Jahren], https://hematologienederland.nl/kwaliteit/werkboek-kinderhematologie/, 2020, Jan , 1. Überarbeitung
- O'Brien SH, et al, Multicenter dose-finding and efficacy and safety outcomes in neonates and children treated with dalteparin for acute venous thromboembolism, J Thromb Haemost., 2014, 12(11), 1822-5
- NKFK Workinggroup Acute Kidney Impairment, Extrapolation of KNMP risk analysis "Impaired renal function" for adults to children, 20 Dec 2021
- Pfizer BV, SmPC Fragmin (RVG 12786) 10-06-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
- PFIZER PHARMA GmbH, SmPC FRAGMIN® 7.500/10.000/12.500/15.000/18.000 I.E. (69423.00.00), 11/2023
- PFIZER PHARMA GmbH, SmPC Fragmin ® P/P Forte (8157.01.00), 11/2023
- PFIZER PHARMA GmbH, SmPC Fragmin®/ Fragmin® D (6050.00.00), 01/2024
- PFIZER PHARMA GmbH, SmPC Fragmin® 4 ml Multidose (69428.00.00), 11/2023
- PFIZER PHARMA GmbH, SmPC Fragmin® 10 ml Multidose (36131.01.00), 11/2023
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Änderungsverzeichnis
- 06 März 2023 09:22: Die Altersspannen wurden gemäß SmPC Fragmin aktualisiert aufgrund der Indikationserweiterung zur Behandlung der symptomatischen venösen Thromboembolie (VTE) bei pädiatrischen Patienten ab 1 Monat
- 17 August 2022 13:43: Neue Monographie
Änderungsverzeichnis
