Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Folgende pharmakokinetische Parameter wurden für Kinder nach intravenöser Infusion [SmPC Corotrope] ermittelt:

Alter	Dosis (µg/kg/min)	T1/2 (h)	Cl (ml/kg/min)	Vd (l/kg)
Sehr kleine Frühgeborene	0,5	-	-	0,5
Frühgeborene	-	10	0,64	-
Neugeborene	0,5-0,75	-	1,64	0,35-0,9
Säuglinge	0,5-0,75	2-4	3,4-3,8	0,35-0,9
Kinder	0,5-0,75	2-4	5,9-6,7	0,35-0,9

Pellicer et al. 2013 ermittelten zusätzlich die folgenden T_max und C_max nach intravenöser Infusion von 0,5 - 1 µg/kg/min bei 9 Neugeborenen im Alter von 6 - 30 Tagen PNA (postnatales Alter):

T_max Neugeborene = 11,9 - 54 h
C_max Neugeborene = 635 - 1189 ng/ml

Lindsay et al. 1998 fanden eine Clearance von 10,6 ± 5,3 ml/kg/min bei 11 Kindern von 0,67 - 15 Jahren mit septischem Schock.

Erwachsene:

Vd = 0,38 l/kg
Cl = 0,13 l/kg/h (Die Clearance ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen; allerdings haben Kleinkinder eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder, wobei die Clearance bei Frühgeborenen nochmals niedriger ist.)
T_1/2 = 2,3 Stunden

^[Ref.]

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Kurzzeitbehandlung der schweren Herzinsuffizienz, einschließlich „Low-output-Syndrom“ nach herzchirurgischen Eingriffen
  
  • intravenös
    • Gestationsalter <37 Wochen bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Prävention und Behandlung von Kreislaufinsuffizienz und pulmonaler Hypertonie

Intravenös Gestationsalter < 37 Wochen [7] [13] [15] [16] [18] [20] [21] Initialdosis: 0,75 microg./kg/Minute über 3 Stunden. Erhaltungsdosis: 0,15 - 0,2 microg./kg/Minute, Dauerinfusion. Cave: Als Folge der Loading Dose kann eine Hypotonie auftreten. Dosierung in Abhängigkeit der hämodynamischen Wirkung und der gegebenenfalls auftretenden Nebenwirkungen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit Fachärzten/-innen (Kinderkardiologe) mit Erfahrung bei der Anwendung von Milrinon in dieser Indikation. Neugeborene [1] [3] [5] [9] [11] [13] [14] [17] [20] [21] Initialdosis: 1,25 microg./kg/Minute über 1 Stunde. Erhaltungsdosis: 0,25 - 0,75 microg./kg/Minute, Dauerinfusion. Hoffman et al. 2003 fanden eine bessere präventive Wirksamkeit bei einer Erhaltungsdosis von 0,75 microg./kg/min anstatt 0,25 microg./kg/min bei Kindern (2 Tage - 7 Jahre). Cave: Als Folge der Loading Dose kann eine Hypotonie auftreten. Dosierung in Abhängigkeit der hämodynamischen Wirkung und der gegebenenfalls auftretenden Nebenwirkungen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit Fachärzten/-innen (Kinderkardiologe) mit Erfahrung bei der Anwendung von Milrinon in dieser Indikation. 1 Monat bis 18 Jahre [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [20] [21] Initialdosis: 1,25 microg./kg/Minute über 1 Stunde. Erhaltungsdosis: 0,25 - 0,75 microg./kg/Minute, Dauerinfusion. Hoffman et al. 2003 fanden eine bessere präventive Wirksamkeit bei einer Erhaltungsdosis von 0,75 microg./kg/min anstatt 0,25 microg./kg/min bei Kindern (2 Tage - 7 Jahre). Cave: Als Folge der Loading Dose kann eine Hypotonie auftreten. Dosierung in Abhängigkeit der hämodynamischen Wirkung und der gegebenenfalls auftretenden Nebenwirkungen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit Fachärzten/-innen (Kinderkardiologe) mit Erfahrung bei der Anwendung von Milrinon in dieser Indikation.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

0,22 - 0,43 microg./kg/min
Wird eine Loading Dose gewählt: Keine Dosisanpassung.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

0,15 - 0,33 microg./kg/min
Wird eine Loading Dose gewählt: Keine Dosisanpassung.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Eine allgemeine Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Klinische Konsequenzen

Bei reduzierter Nierenfunktion wird die Halbwertzeit von Milrinon verlängert. Hierdurch erhöht sich das Risiko von Nebenwirkungen. Dosisabhängige Nebenwirkungen sind Hypotonie und Herzrhythmusstörungen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Kopfschmerzen, Hypotonie, Arrhythmien (seltener als bei Erwachsenen), Thrombozytopenie (häufiger als bei Erwachsenen). Das Risiko für eine Thrombozytopenie steigt mit der Länge der Infusionsdauer signifikant an. Persistierender Ductus arteriosus. Intraventrikuläre Blutungen. [SmPC Corotrop®]

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Thrombozytopenie
• Hypokaliämie
• milde bis mäßig starke Kopfschmerzen, Tremor
• ventrikuläre Ektopien, anhaltende sowie nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardien, supraventrikuläre Arrhythmien, Hypotonie, Kammerflimmern, Angina-Pectoris-Schmerzen in der Brust
• Erhöhung der Leberfunktionsparameter

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• anaphylaktischer Schock
• Torsade de pointes
• Bronchospasmus
• Nierenversagen infolge einer begleitenden Hypotonie

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• schwere obstruktive Aorten- oder Pulmonalklappenerkrankung
• hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie
• ventrikuläres Aneurysma
• schwere, bislang unbehandelte Hypovolämie
• akuter Myokardinfarkt
• Herzinsuffizienz infolge einer Hyperthyreose
• akute Myokarditis oder Amyloidkardiomyopathie

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Milrinon sollte unter kontinuierlicher hämodynamischer und herzrhythmischer Kontrolle verabreicht werden. Die Behandlung sollte nur bei hämodynamisch stabilen Kindern begonnen werden. Von einer fortgesetzten Anwendung wird abgeraten, da sie zu einer Verschlimmerung der Herzinsuffizienz und einer erhöhten Sterblichkeit führen kann.

Bei der Verabreichung einer Loading Dose ist Vorsicht geboten (Risiko einer schweren Hypotonie). Bei starkem Blutdruckabfall ist die Behandlung abzubrechen und ggf. nach Normalisierung des Blutdrucks mit einer niedrigeren Infusionsrate fortzusetzen.

Bei Neugeborenen ist zusätzlich eine Kontrolle der Thrombozytenanzahl, des Serum-Kaliums, sowie der Nierenfunktion und der Herzfrequenz nötig. Milrinon kann die Schließung des Ductus arteriosus verzögern.

Milrinon wird mit dem Auftreten von akuten Nierenschäden in Verbindung gebracht.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Vorhofflattern/-flimmern:

  • Sofern keine Kontraindikationen bestehen, immer vor Anwendung von Milrinon digitalisieren oder mit anderen antiarrhythmisch wirksamen Medikamenten behandeln, da Milrinon die AV-Knoten-Überleitung beschleunigen und so ventrikuläre Rhythmusstörungen begünstigen kann.

• Schwere Herzinsuffizienz:

  • Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz haben häufig bedrohliche supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien oder sind für deren Entstehung besonders anfällig.

  • Bei einigen Patienten führte Milrinon zur Zunahme ventrikulärer Ektopien, einschließlich nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardien.

• Schwere Nierenerkrankungen:

  • Milrinon sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schweren Nierenerkrankungen angewandt werden.

  • Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung erforderlich.

• Diurese:

  • Die durch Milrinon einsetzende Verbesserung des Herzzeitvolumens und die damit verbundene Verbesserung der renalen Perfusion mit gesteigerter Diurese kann eine Verminderung der Diuretikagabe erfordern.

  • Ein durch übermäßige Diurese bedingter Kaliumverlust kann das Auftreten von Arrhythmien begünstigen. Bei erniedrigten Kaliumspiegeln sollte eine Kaliumsubstitution vor oder während der Milrinon-Therapie durchgeführt werden.

• Hypotonie:

  • Milrinon kann wegen seiner vasodilatatorischen Aktivität blutdrucksenkend wirken. Deshalb sollte die Anwendung von Milrinon bei hypotonen Patienten besonders kritisch abgewogen und die Therapie mit einer niedrigen Dosierung begonnen werden.

• Thrombozytenzahl und Hämoglobinkonzentration :

  • Bei Patienten mit verminderter Thrombozytenzahl (< 100.000/Mikroliter) darf Milrinon nur unter sorgfältiger Laborkontrolle angewendet werden, da es in Einzelfällen zu einem weiteren Abfall der Thrombozytenzahl kommen könnte.

  • Bei Patienten mit erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen (< 10 g/l) darf Milrinon nur unter sorgfältiger Kontrolle des roten Blutbildes angewendet werden, da es zu einem weiteren Abfall der Hämoglobinkonzentration (und Erythrozytenzahl) kommen kann.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Anagrelid	Wirkverstärkung von Milrinon möglich und dadurch erhöhtes Risiko für kardiale Arrhythmien.	gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

 

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Adrenerge und dopaminerge Mittel
	Adrenalin Anapen®, Emerade®, Epipen®, Fastjekt®, Jext®, Suprarenin®; Syn: Epinephrin	C01CA24
	Dobutamin -	C01CA07
	Dopamin	C01CA04
	Ephedrin	C01CA26
	Midodrin Gutron®	C01CA17
	Noradrenalin Arterenol®, Sinora®; Syn: Norepinephrin	C01CA03
	Phenylephrin Biorphen®	C01CA06

Andere Kardiostimulanzien
	Levosimendan Simdax®	C01CX08

Referenzen

1. Bailey JM, et al., A population pharmacokinetic analysis of milrinone in pediatric patients after cardiac surgery., J Pharmacokinet Pharmacodyn, 2004, 31, 43-59
2. Barton P, et al, Hemodynamic effects of IV Milrinone lactate in pediatric patients with septic shock. A prospective double blinded, randomized, placebo controlled interventional study., Chest, 1996, 109, 1302–12
3. Chang AC, et al, Milrinone: systemic and pulmonary hemodynamic effects in neonates after cardiac surgery, Crit Care Med, 1995, 23, 1907–14
4. Duggal B, et al., Milrinone and low cardiac output following cardiac surgery in infants: is there a direct myocardial effect?, Pediatr Cardioll, 2005, 26, 642-5
5. Hoffman TM, et al., Efficacy and safety of milrinone in preventing low cardiac output syndrome in infants and children after corrective surgery for congenital heart disease., Circulation, 2003, 107, 996-1002
6. Lindsay CA, et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of milrinone lactate in pediatric patients with septic shock., J Pediatr, 1998, 132, 329–34
7. Paradisis M, et al., Population pharmacokinetics and dosing regimen design of milrinone in preterm infants., Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed., 2007, 92, 204-9
8. Ramamoorthy C, et al, Pharmacokinetics and side effects of milrinone in infants and children after open heart surgery., Anesth Analg, 1998, 86, 283-9
9. Zuppa AF,, Population pharmacokinetics of milrinone in neonates with hypoplastic left heart syndrome undergoing stage I reconstruction., Anesth Analg, 2006, 102, 1062-9
10. Meyer S. et al, The role of milrinone in children with cardiovascular compromise: review of the literature, Wien Med Wochenschr, 2011, 161, 184-91
11. Pellicer A, et al, Phase 1 study of two inodilators in neonates undergoing cardiovascular surgery, Pediatr Res, 2013, 73, 95-103
12. Sanofi-Aventis Netherlands BV, SmPC Corotrope (RVG 12820) 28-09-11, www.cbg-meb.nl
13. Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie, Expert opinie, 28 maart 2018
14. Stragen, SmPC Milrinon Stragen 1 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (84035.00.00), 02/2014
15. Sanofi-Aventis, SmPC Corotrop® 10 mg/10 ml Injektionslösung (16959.00.00), 06/2018
16. Vogt, W et al, Evaluation and optimisation of current milrinone prescribing for the treatment and prevention of low cardiac output syndrome in paediatric patients after open heart surgery using a physiology-based pharmacokinetic drug-disease model, Clin Pharmacokinet, 2014, 53(1), 51-72
17. Hallik, M., et al, Population Pharmacokinetics and Dosing of Milrinone After Patent Ductus Arteriosus Ligation in Preterm Infants, Pediatr Crit Care Med, 2019, 20(7), 621-629
18. Hallik, M., et al, Dosing of Milrinone in Preterm Neonates to Prevent Postligation Cardiac Syndrome: Simulation Study Suggests Need for Bolus Infusion., Neonatology, 2017, 111(1), 8-11
19. Mizuno, T., et al, Developmental Pharmacokinetics and Age-Appropriate Dosing Design of Milrinone in Neonates and Infants with Acute Kidney Injury Following Cardiac Surgery., Clin Pharmacokinet, 2019, 58(6), 793-803
20. Paradisis, M., et al. , Randomized trial of milrinone versus placebo for prevention of low systemic blood flow in very preterm infants., J Pediatr , 2009, 154(2), 189-95
21. Boyd, S., et al, A novel role for milrinone in neonatal acute limb ischaemia: successful conservative treatment of thrombotic arterial occlusion without thrombolysis., BMJ Case Rep, 2019, 12(12)

Änderungsverzeichnis

• 24 März 2021 18:13: Die wissenschaftliche Literatur (Evidenz) zur Anwendung von Milrinon bei Neugeborenen wurde überprüft: Neue pharmakokinetische Parameter, Änderung der Dosierungsempfehlung für alle Altersgruppen.
• 31 Dezember 2020 14:23: Neue Monographie