Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Es sind keine spezifischen Informationen für Kinder vorhanden.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Thrombolyse
  • intravenös
    • bei akutem Herzinfarkt, massiver Lungenembolie, Venenkatheterverschluss:
      • ≥0 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
    • bei akutem Schlaganfall:
      • ≥0 Jahre bis <16 Jahre: off-label
      • ≥16 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
    • bei Nierenvenenthrombose:
      • ≥0 Jahre bis <18 Jahre: off-label

• Zur thrombolytischen Behandlung von verschlossenen zentralen Venenkathetern
  • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Thrombolyse

Intravenös 0 Jahre bis 18 Jahre [1] [2] Initialdosis: 0,01 - 0,1 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Erhaltungsdosis: Falls keine Verkleinerung des Thrombus erfolgt und keine Blutungsneigung besteht: Dosis alle 6 - 12 Stunden erhöhen auf max. 0,5 mg/kg/Stunde, Dauerinfusion. Behandlungsdauer: Thrombolyse fortführen, bis der Thrombus kleiner und weniger kritisch ist. 2 h nach Beendigung der Thrombolyse mit der therapeutischen Dosis von LMWH oder unfraktioniertem Heparin beginnen. Verabreichung vorzugsweise über einen zentralvenösen Katheter. Bei Neugeborenen aufgrund des physiologisch niedrigen Plasminogens: Frischplasma (fresh frozen plasma (FFP)) 10 ml/kg vor dem rt-PA Therapiebeginn, danach 1 x täglich während der rt-PA Therapie. Bei Blutungen: rt-PA-Therapiestopp, Frischplasma (FFP) 10 - 20 ml/kg, evt. Tranexamsäure 50 mg/kg/Tag i.v. in 4 Dosen pro Tag.

Zur thrombolytischen Behandlung von verschlossenen zentralen Venenkathetern

Art der Anwendung nicht spezifizierbar 1 Monat bis 18 Jahre und < 30 kg [3] Infusionsflüssigkeit 1 mg/mL instillieren in verschlossenen zentralen Venenkatheter: Langsam 110 % des Volumens des inneren Volumens des Katheters in den verschlossenen zentralen Venenkatheter instillieren (max. 2 mg Alteplase pro Instillation) 1 Monat bis 18 Jahre und ≥ 30 kg [3] Infusionsflüssigkeit 1 mg/mL instillieren in verschlossenen zentralen Venenkatheter: Langsam 110 % des Volumens des inneren Volumens des Katheters in den verschlossenen zentralen Venenkatheter instillieren (max. 2 mg Alteplase pro Instillation)

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• intrazerebrale, gastrointestinale, urogenitale Blutungen, Blutungen im Bereich des Rachens, der Injektionsstelle, der Lunge, des Ohres, Nasenbluten, Ekchymosen
• wiederholt auftretende Ischämien/Angina-pectoris-Anfälle, Hypotonie und Herzinsuffizienz/Lungenödem, kardiogener Schock, Herzstillstand und Reinfarkte, Reperfusionsarrhythmien, Mitralklappeninsuffizienz, Lungenembolie, andere systemische Embolien/zerebrale Embolien, Ventrikelseptumdefekt
• Blutdrucksenkung

Folgende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Blutungen im Bereich des Auges, Hämoperikard, Retroperitoneale Blutungen, Blutungen parenchymatöser Organe 
• schwere Anaphylaxie
• epileptische Anfälle, Konvulsionen, akutes Hirnsyndrom, Depression, Psychose, oft gleichzeitig in Verbindung mit ischämischen oder hämorrhagischen zerebrovaskulären Ereignissen
• Embolien
• Fettembolie 
• Notwendigkeit der Gabe einer Bluttransfusion

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

Kontraindikationen bei Kindern

(Relative) Kontraindikationen:

• Großer chirurgischer Eingriff in den letzten 10 Tagen
• Intrakraniale Blutung in den letzten 10 Tagen
• Großer chirurgischer Eingriff in den nächsten 3 Tagen
• Aktive Blutung
• Sehr schwere Asphyxie
• Sehr kleine Frühgeborene mit hohem Risiko einer intraventrikulären Hämorrhagie (IVH)
• Thrombozytopenie
• Kinder <16 Jahre bei akutem ischämischem Schlaganfall

Kontraindikationen allgemein

• Gegenanzeigen bei akutem Herzinfarkt, akuter massiver Lungenembolie und akutem ischämischem Schlaganfall:
  
  • wesentliche Blutgerinnungsstörung innerhalb der letzten 6 Monate
  • bekannte hämorrhagische Diathese
  • Patienten unter wirksamer oraler Antikoagulanzientherapie, z.B. Warfarin-Natrium (INR >1,3)
  • manifeste oder kurz zurückliegende schwere oder lebensgefährliche Blutung
  • bestehende, anamnestisch bekannte intrakranielle Blutung oder Verdacht darauf
  • Verdacht auf Subarachnoidalblutung oder Zustand nach aneurysmatischer Subarachnoidalblutung
  • Schädigung des Zentralnervensystems in der Anamnese (z.B. Neoplasma, Aneurysma, intrakranielle oder spinale Operation)
  • kurz zurückliegende (weniger als 10 Tage) traumatische externe Herzmassage, Entbindung, kurz zurückliegende Punktion eines nicht komprimierbaren Blutgefäßes (z.B. Vena subclavia oder Vena jugularis)
  • unkontrollierbare schwere arterielle Hypertonie
  • bakterielle Endokarditis, Perikarditis
  • akute Pankreatitis
  • nachgewiesene ulzerative Erkrankungen im Gastrointestinaltrakt innerhalb der vergangenen 3 Monate, Ösophagusvarizen, arterielle Aneurysmata, arterielle/venöse Missbildungen
  • Neoplasie mit erhöhtem Blutungsrisiko
  • schwere Lebererkrankung einschließlich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck (Ösophagusvarizen) und aktive Hepatitis
  • größere Operationen oder schwere Traumen innerhalb der vergangenen 3 Monate
• Zusätzliche Gegenanzeigen bei akutem Herzinfarkt/akuter massiver Lungenembolie:
  • jeder hämorrhagische Schlaganfall oder Schlaganfall unbekannten Ursprungs in der Anamnese
  • anamnestisch bekannter ischämischer Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke (TIA) in den letzten 6 Monaten, außer einem gegenwärtigen akuten ischämischen Schlaganfall innerhalb von 4,5 Stunden
• Zusätzliche Gegenanzeigen bei akutem ischämischem Schlaganfall:
  • Beginn der Symptome des ischämischen Insultes mehr als 4,5 Stunden vor der Verabreichung der Infusion, oder wenn der Symptombeginn unbekannt ist und länger als 4,5 Stunden her sein könnte
  • geringfügige neurologische Defizite oder Symptome, die sich vor Infusionsbeginn rasch bessern
  • klinisch (z.B. NIHSS >25) bzw. durch geeignete bildgebende Verfahren nachgewiesener schwerer Schlaganfall
  • Krampfanfall zu Beginn des Schlaganfalls
  • Nachweis für eine intrakranielle Blutung (ICH) im Computertomogramm
  • Symptome, die auf eine Subarachnoidalblutung hinweisen, selbst bei normalem Computertomogramm
  • Heparingabe innerhalb der vergangenen 48 Stunden und Thromboplastinzeit oberhalb des Normalwertes
  • Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese und begleitendem Diabetes
  • Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate
  • Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3
  • systolischer Blutdruck über 185 mm Hg bzw. diastolischer Blutdruck über 110 mm Hg oder Erfordernis aggressiver Maßnahmen (intravenöse Gabe von Arzneimitteln), um den Blutdruck unter diese Grenzwerte zu senken
  • Blutglucosespiegel unter 50 mg/100 ml oder über 400 mg/100 ml (<2,8 mM oder > 22,2mM).

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Vor Beginn der Behandlung:
- Ultraschallaufnahme des Großhirns bei Säuglingen
- Labor-Kontrolle: APTT, PT, VBB, d-Dimer, Fibrinogen
Bedingungen:
- Thrombozyten >50-100 x 10⁹/L bei kranken Kindern
- Thrombozyten >50 x10⁹/L bei stabilen Patienten
- Fibrinogen >1,0 mg/L
- Normale oder minimal verlängerte PT und APTT
Niedrige Thrombozyten-Zahl: Thrombozyten-Transfusion
Niedriges Fibrinogen: Plasmatransfusion
Bei Säuglingen aufgrund von physiologisch niedrigem Plasminogen: Plasma 10 cc/kg vor Beginn rt-PA und dann 1 Dosis während rt-PA.

Kontrollen während der Behandlung
Echo(kardio)graphie zur Kontrolle der Größe des Thrombus mindestens 1 x täglich. Echo cerebrum täglich bei Neugeborenen. Labor 1 x täglich: VBB, D-Dimere, eventuell Fibrogen, Plasminogen.

Es gibt keinen geeigneten Laborparameter für den Grad der Thrombolyse. Die Bewertung besteht hauptsächlich aus dem klinischen Verlauf und dem Ultraschall. Die Zunahme von d-Dimeren zeigt den Abbau von Fibrin an und kann als Indikator dienen. Die Fibrinolyse kann auch mit dem „Rotations-TEM“ (ROTEM®-Technologie) sichtbar gemacht werden.
Während der Thrombolyse keine invasiven Verfahren wie Rektaltemperaturmessung, intramuskuläre Injektionen o.ä. durchführen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Blutungen:
  • Eine thrombolytische Therapie erfordert eine sorgfältige Beobachtung sämtlicher möglicher Blutungsstellen.
  • Die Anwendung starrer Katheter, intramuskuläre Injektionen und nicht unbedingt erforderliche Maßnahmen am Patienten sollten während der Therapie mit Alteplase vermieden werden.
  • Wegen der kurzen Halbwertszeit und des geringen systemischen Effekts von Alteplase auf die Gerinnungsfaktoren ist im Allgemeinen eine Substitution von Gerinnungsfaktoren nicht notwendig.
  • In den meisten Fällen lassen sich Blutungen durch Unterbrechung der fibrinolytischen und antikoagulatorischen Therapie, Volumenersatz und manuelle Kompression des blutenden Gefäßes beherrschen.
  • Wurde innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Blutung Heparin verabreicht, sollte die Gabe von Protamin erwogen werden.
  • Falls in seltenen Fällen die Blutung damit nicht zum Stillstand gebracht wird, kann die Gabe von Blutprodukten gerechtfertigt sein.
  • Als letzte Alternative kann die Gabe von Antifibrinolytika erwogen werden.
• Die Überwachung des Blutdrucks während sowie bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung von Alteplase ist sinnvoll. Eine intravenöse Hochdruckbehandlung wird bei einem systolischen Blutdruck über 180 mm Hg bzw. einem diastolischen Blutdruck über 105 mm Hg empfohlen
• Rückverfolgbarkeit: Der Handelsname und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels müssen in der Patientenakte eindeutig dokumentiert werden.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Wirksame orale Antikoagulanzientherapie, z.B. Warfarin-Natrium	erhöhte Blutungsgefahr	Gegenanzeige bei akutem Herzinfarkt, akuter massiver Lungenembolie und akutem ischämischem Schlaganfall.
Heparin (innerhalb der vergangenen 48 Stunden)	erhöhte Blutungsgefahr	Gegenanzeige bei akutem ischämischem Schlaganfall.
Arzneimittel, die die Gerinnungsfunktion beeinflussen, z.B. Cumarin-Derivate (z.B. Phenprocoumon, Warfarin), Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. Acetylsalicylsäure), Heparin	erhöhte Blutungsgefahr	Kombination vermeiden.
ACE-Hemmer, z.B. Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril	Erhöhtes Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion und eines Angioödems.	Patienten sollten während der Behandlung und einige Stunden danach besonders sorgfältig im Hinblick auf die Entwicklung eines Angioödems mit Beteiligung der Atemwege beobachtet werden.
Conestat alfa	Verminderte Wirksamkeit von Alteplase.	Kombination vermeiden.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• BLUT UND BLUTBILDENDE ORGANE
• ANTITHROMBOTISCHE MITTEL

ANTITHROMBOTISCHE MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Vitamin-K-Antagonisten
	Phenprocoumon Falithrom®, Marcumar®, Marcuphen®, Phenprogamma®	B01AA04

Heparingruppe
	Dalteparin Fragmin®	B01AB04
	Danaparoid Orgaran®	B01AB09
	Enoxaparin Clexane®, Crusia®, Hepaxane®, Inhixa®	B01AB05
	Nadroparin Fraxiparine®, Fraxodi®	B01AB06
	Tinzaparin Innohep®	B01AB10
	Unfraktioniertes Heparin	B01AB01

Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin
	Acetylsalicylsäure Aspirin®, Godamed®, Alka-Seltzer classic®, Acesal®; Syn: ASS	B01AC06
	Clopidogrel Plavix®, Iscover®	B01AC04
	Epoprostenol Veletri®	B01AC09

Direkte Thrombininhibitoren
	Dabigatran Pradaxa®	B01AE07

Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren
	Rivaroxaban Xarelto®	B01AF01

Andere antithrombotische Mittel
	Defibrotid Defitelio®	B01AX01

Referenzen

1. NVK, Werkboek kinderhematologie [Arbeitsbuch Kinderhämatologie], www.hematologienederland.nl , 30 sept 2012
2. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, sectie kinderhematologie [Niederländische Vereinigung für Pädiatrie, Abteilung für pädiatrische Hämatologie], Richtlijn Diagnostiek en behandeling van veneuze trombo-embolische complicaties bij neonaten en kinderen tot 18 jaar [Leitlinie zur Diagnose und Behandlung venöser thromboembolischer Komplikationen bei Neugeborenen und Kindern bis zum 18. Lebensjahr ], https://hematologienederland.nl/kwaliteit/werkboek-kinderhematologie/, 2020, Jan, 1. Überarbeitung
3. Boehringer Ingelheim BV, SmPC Actilyse Cathflow (RVG 103374) 03-08-2022, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
4. Boehringer Ingelheim, SmPC Actilyse® Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung (42414.00.00), 02/2020
5. Boehringer Ingelheim, SmPC Actilyse® Cathflo® 2 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung (79189.00.00), 02/2020
6. Ansah et al., Tissue Plasminogen Activator Use in Children: Bleeding Complications and Thrombus Resolution, The Journal of Pediatrics, 2016, www.jpeds.com
7. Wang et al. , Low-Dose Tissue Plasminogen Activator Thrombolysis in Children, Journal of Pediatric Hematology/Oncology, 2003
8. Prof. Dr. U. Nowak-Göttl (Univ.-Kinderkliniken Münster), K3 Thrombosen im Kindesalter [ICD 453.9], 2015

Änderungsverzeichnis

• 18 Juni 2021 11:23: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung

• Symptome:
  • Wenn die empfohlene Maximaldosis überschritten wird, steigt das Risiko intrakranieller Blutungen.
  • Es kann trotz der relativen Fibrinspezifität zu einem klinisch bedeutsamen Abfall von Fibrinogen und anderer Gerinnungsfaktoren kommen.
• Therapie
  • In den meisten Fällen reicht es, die physiologische Erholung der Faktoren nach Beendigung der Therapie mit Alteplase abzuwarten.
  • Bei schweren Blutungen ist die Gabe von Frischplasma (fresh frozen plasma) zu empfehlen, erforderlichenfalls können synthetische Antifibrinolytika gegeben werden.

^[Ref.]