Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Kinder zwischen 10 und 17 Jahren

Metabolisierung: umfassend über die Leber, hauptsächlich via CYP3A4 und CYP2D6 u.a. in das aktive Metabolit Dehydro-Aripiprazol. Aus einer pharmakokinetischen Studie an Kindern zwischen 10 und 17 Jahren (N = 21) geht hervor, dass Aripiprazol, innerhalb des nachstehend empfohlenen Dosisbereichs, eine lineare Pharmakokinetik aufweist. Aus dieser Studie geht ebenfalls hervor, dass die pharmakokinetischen Parameter von Aripiprazol bei Kindern (10 – 17 Jahre) mit denen von Erwachsenen vergleichbar sind.

T_max: 3 – 5 h
T_1/2: 60 – 80 h
Proteinbindung: >99 %
Bioverfügbarkeit: 87 %
Metabolismus: primär über die Leber durch CYP3A4- und CYP2D6-Enzyme. Der Hauptmetabolit, der 40 % der Aripiprazol-Plasmakonzentration ausmacht, ist Dehydroaripiprazol, welches eine dem Aripiprazol ähnliche Affinität zu Dopamin-D2-Rezeptoren aufweist.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Tics, Verhaltensstörungen und Autismus
  
  • oral
    
    • ≥5 Jahre bis <18 Jahre: off-label

• Schizophrenie
  • oral
    • ≥10 Jahre bis <15 Jahre: off-label
    • ≥15 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

• Manische Episoden der Bipolar-I-Störung
  • oral
    
    • ≥10 Jahre bis <13 Jahre: off-label
    • ≥13 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Tics, Verhaltensstörungen und Autismus

Oral 5 Jahre bis 18 Jahre [5] [6] [7] [9] [11] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] Initialdosis: 1 mg/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis: Initialdosis je nach Wirksamkeit alle 1-2 Wochen um 1 mg bis zum gewünschten Effekt erhöhen. Dies wird meist erreicht mit 1 - 5 mg/Tag in 1 Dosis In der Literatur sind Dosierungen bis zu 20 mg/Tag beschrieben. Aripiprazol muss durch einen Spezialisten des Fachgebiets Kinder- und Jugendpsychiatrie oder Ärzten verschrieben werden, die umfangreiche Erfahrungen mit der Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen haben. Die Dosierung muss individuell bestimmt werden, es ist die niedrigste wirksame Dosierung zu verwenden. off-label

Schizophrenie (Psychosen); Manische Episoden der Bipolar-I-Störung

Oral 10 Jahre bis 18 Jahre [1] [2] [3] [5] [8] [10] [22] [23] [24] [25] [26] Initialdosis: 2 mg/Tag in 1 Dosis Erhaltungsdosis: Initialdosis je nach Wirksamkeit alle 1-2 Wochen um 2 mg bis zum gewünschten Effekt erhöhen. Dies wird meist erreicht mit 10 mg/Tag in 1 Dosis. Max: 30 mg/Tag. In Einzelfällen schrittweise Erhöhung um 5 mg/Tag auf maximal 30 mg/Tag möglich. Bei Psychosen sind Dosen >10mg/Tag nicht zwingend wirksamer. Aripiprazol muss durch einen Spezialisten des Fachgebiets Kinder- und Jugendpsychiatrie oder Ärzten verschrieben werden, die umfangreiche Erfahrungen mit der Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen haben. Die Dosierung muss individuell bestimmt werden, es ist die niedrigste wirksame Dosierung zu verwenden. <15 Jahre: off-label bei Schizophrenie <13 Jahre: off-label bei Manische Episoden der Bipolar-I-Störung

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Gewichtszunahme und Gewichtsabnahme: Bei Jugendlichen mit Schizophrenie wurde häufiger über Gewichtsabnahme und bei Jugendlichen mit Manie häufiger über Gewichtszunahme berichtet. ^[Ref.]

Darüber hinaus sind in klinischen Studien seltene Fälle von MNS (malignes neuroleptisches Syndrom) berichtet worden [Croarkin 2008].

Bei Jugendlichen besteht ein höheres Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere bei Manie: Sehr häufig (>10 %): Schlaflosigkeit, Sedierung, extrapyramidale Symptome, Akathisie, Müdigkeit, niedrige Serumprolaktinspiegel. Häufig (1 - 10 %): Oberbauchschmerzen, erhöhte Herzfrequenz, Gewichtszunahme, Mundtrockenheit, Appetitsteigerung, orthostatische Hypotonie, Muskelzuckungen und Dyskinesie.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Häufig (1-10 %): Diabetes mellitus, Schlaflosigkeit, Angst, Unruhe, Akathisie, extrapyramidale Erkrankung, Tremor, Kopfschmerz, Sedierung, Somnolenz, Schwindelgefühl, verschwommenes Sehen, Obstipation, Dyspepsie, Übelkeit, Hypersalivation, Erbrechen

Gelegentlich (0,1-1 %): Hyperprolaktinämie, Prolaktin im Blut erniedrigt, Hyperglykämie, Depression, Hypersexualität, tardive Dyskinesie, Dystonie, Syndrom der ruhelosen Beine, Doppeltsehen, Photophobie, Tachykardie, Orthostasesyndrom, Schluckauf

Häufigkeit nicht bekannt: Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, allergische Reaktion (z. B. anaphylaktische Reaktion, Angioödem einschließlich geschwollene Zunge, Zungenödem, Gesichtsödem, allergischer Pruritus oder Urtikaria), Hyponatriämie, Anorexie, Suizidversuch, Suizidgedanken und begangener Suizid, pathologisches Spielen, Störung der Impulskontrolle, Essattacke, zwanghaftes Kaufverhalten, Poriomanie, Aggression, Agitiertheit, Nervosität, malignes neuroleptisches Syndrom, Grand-mal-Anfall, Serotoninsyndrom, Sprechstörung, Blickkrampf, plötzlicher Tod unbekannter Ursache, Torsades de Pointes, ventrikuläre Arrhythmie, Herzstillstand, Bradykardie, venöse Thromboembolie (einschließlich Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose), Hypertonie, Synkope, Aspirationspneumonie, Laryngospasmus, Oropharyngealspasmus, Pankreatitis, Dysphagie, Diarrhoe, abdominale Beschwerden, Magenbeschwerden, Leberversagen, Hepatitis, Ikterus, Ausschlag, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Alopezie, Hyperhidrosis, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Rhabdomyolyse, Myalgie, Steifheit, Harninkontinenz, Harnretention, Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen, Priapismus, Störung der Temperaturregulation (z. B. Hypothermie, Fieber), Brustkorbschmerz, peripheres Ödem, Gewicht erniedrigt, Gewichtszunahme, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, alkalische Phosphatase erhöht, QT verlängert, Glukose im Blut erhöht, glykosyliertes Hämoglobin erhöht, Fluktuation des Blutzuckers, Kreatinphosphokinase erhöht

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

Neben Überempfindlichkeiten gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil sind keine weiteren Gegenanzeigen bekannt.

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen oder bei Ausbleiben der Wirkung kann dies auf einen veränderten Arzneimittelmetabolismus hindeuten. CYP2D6 Polymorphismen können den Metabolismus beeinflussen. Eine Genotypisierung kann in Betracht gezogen werden.

Die Behandlung mit Aripiprazol darf nicht abrupt abgesetzt werden. Die Dosierung muss langsam ausgeschlichen werden. Auch bei einem Wechsel von Aripiprazol auf ein anderes Arzneimittel darf Aripiprazol nicht abrupt abgesetzt werden. Aripiprazol muss ausgeschlichen werden, während das andere Arzneimittel langsam eindosiert wird. Ebenso wie bei anderen Antipsychotika muss das Auftreten des sog. malignen neuroleptischen Syndroms berücksichtigt werden (Symptome: Hyperthermie, extreme Muskelrigidität und eine autonome Instabilität).

Es kann Tage bis Wochen dauern, bis sich eine klinische Verbesserung einstellt. Während dieser Zeit ist der Patient sorgfältig zu überwachen.

Bei Jugendlichen <18 Jahren kann das Suizidrisiko länger als die ersten 4 Behandlungswochen anhalten.

Kinder und Jugendliche sind auf eine Gewichtszunahme zu kontrollieren: Dosisreduktion erwägen.

Beim Auftreten von extrapyramidalen Symptomen: Dosisreduktion und klinische Überwachung erwägen.

CAVE:

• Malignes neuroleptisches Syndrom
  
  • Im Kindes- und Jugendalter wurden Schläfrigkeit/Sedierung und extrapyramidal-motorische Störungen als sehr häufige Nebenwirkungen im Gegensatz zum Erwachsenenalter berichtet (ggf. Biperiden-Gabe).
  • Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren von CYP2D6 (z.B. Fluoxetin, Paroxetin) kann die Serumkonzentration erhöhen, ebenso die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Escitalopram), ggf. Dosisreduktion erforderlich.
  • Die gleichzeitige Gabe von Induktoren von CYP3A4 (z.B. Carbamazepin, Johanniskraut) kann die Serumkonzentration erniedrigen, ggf. Dosiserhöhung erforderlich.
  • TDM wird sowohl in der Routinebehandlung und v.a. bei Kombinationstherapie dringend empfohlen!
  • Die Gewichtszunahme sollte bei Jugendlichen überwacht werden.
  • Regelmäßige Kontrolluntersuchungen beachten (siehe Warnhinweise)
  • Empfohlene Kontrolluntersuchungen finden Sie hier.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Zentraldämpfende Arzneimittel und Stoffe, z.B. Ethanol, Opioide	Additive zentraldämpfende Wirkung. Erhöhtes Risiko einer verstärkten/verlängerten Atemdepression und Sedation.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis eines oder beider Arzneimittel verringern und Monitoring auf zentraldämpfende Nebenwirkungen. Ethanolfreie Arzneimittel als Alternative erwägen.
QT-Zeit verlängernde Wirkstoffe	Additive QT verlängernde Wirkung. Erhöhtes Risiko für Torsade de pointes Tachykardien.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, sollten Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen. Monitoring von EKG und Elektrolytstatus erwägen.
CYP2D6-Inhibitoren	Hemmung des Metabolismus von Aripiprazol. Erhöhte Serumkonzentration und verstärkte Wirkung von Aripiprazol möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen von Aripiprazol.
CYP3A4-Inhibitoren	Hemmung des Metabolismus von Aripiprazol. Erhöhte Serumkonzentration und verstärkte Wirkung von Aripiprazol möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen von Aripiprazol.
CYP3A4-Induktoren	Steigerung des Metabolismus von Aripiprazol. Erniedrigte Serumkonzentration und (stark) verringerte Wirkung von Aripiprazol möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis erhöhen und Monitoring auf ausreichende Wirkung von Aripiprazol.
Antihypertonika	Additive hypotensive Effekte aufgrund des α1-Rezeptorantagonismus von Aripiprazol.	Bei Kombination engmaschiges Monitoring auf Hypotonie.
Levodopa und Dopamin-D2-Rezeptor-Agonisten	Kompetitiver Antagonismus an Dopamin-Rezeptoren und Abschwächung der Wirkung beider Interaktionspartner möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, Monitoring auf ausreichende Wirkung der Interaktionspartner.
Dopaminantagonisten, z.B. Metoclopramid	Additive antagonistische Wirkung an Dopamin-Rezeptoren und gesteigerte Häufigkeit und Schwere von (irreversiblen) extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen sowie erhöhtes Risiko für ein malignes neuroleptisches Syndrom möglich.	Kombination vermeiden.
Lithiumsalze	Neurotoxische und extrapyramidal-motorische Symptome möglich. Vermutlich bedingt durch synergistische Wirkungen und erhöhte Lithium-Plasmakonzentrationen. Durch additive kardiotoxische Effekte zudem erhöhte Inzidenz ventrikulärer Tachykardien möglich.	Bei Kombination sorgfältiges Monitoring der QT-Zeit und auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Ggf. Dosisanpassung bzw. Absetzen von einem oder beiden Wirkstoffen.
H1-Blocker, z.B. Dimenhydrinat	Additive kardiotoxische, zentral dämpfende sowie anticholinerge Wirkungen. Erhöhtes Risiko für ventrikuläre Tachykardien sowie vermehrte anticholinerge Effekte wie Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit und Obstipation möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, Monitoring auf anticholinerge Nebenwirkungen und ggf. von EKG und Elektrolytstatus, ggf. Therapieanpassung. Zudem sollten Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Trizyklische Antidepressiva und Analoga, z.B. Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin	Additive kardiotoxische, zentral dämpfende sowie anticholinerge Wirkungen. Erhöhtes Risiko für ventrikuläre Tachykardien sowie vermehrte anticholinerge Effekte wie Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit und Obstipation möglich. Zudem ggf. Absenkung der Krampfschwelle.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, möglichst niedrige Dosierung und sorgfältige Überwachung auf vermehrte kardiale und anticholinerge Nebenwirkungen. Zudem sollten Patienten über das Risiko der Herzrhythmusstörung informiert werden und bei Schwindel und Ohnmachtsanfällen sowie bei Durchfall oder Erbrechen (Elektrolytstörungen) umgehend einen Arzt aufsuchen.
Bupropion	Additive Effekte auf die Krampfschwelle und erhöhtes Risiko für Krampfanfälle möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, möglichst niedrige Startdosis wählen und langsame Dosistitration.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• NERVENSYSTEM
• PSYCHOLEPTIKA

ANTIPSYCHOTIKA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Butyrophenon-Derivate
	Haloperidol Haldol®	N05AD01
	Pipamperon Dipiperon®	N05AD05

Diphenylbutylpiperidin-Derivate
	Pimozid Orap®	N05AG02

Diazepine, Oxazepine, Thiazepine und Oxepine
	Clozapin Leponex®	N05AH02
	Olanzapin Zyprexa®	N05AH03
	Quetiapin Seroquel®	N05AH04

Lithium
	Lithium Quilonum® retard, Hypnorex retard®	N05AN01

Andere Antipsychotika
	Risperidon Risperdal®	N05AX08

Referenzen

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2. Biederman J, et al., Aripiprazole in the treatment of pediatric bipolar disorder: a systematic chart review, CNS Spectr, 2005, 10, 141-8
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4. Croarkin PE, et al, Neuroleptic malignant syndrome associated with atypical antipsychotics in pediatric patients: a review of published cases, J Clin Psychiatry., 2008, 69, 1157-65
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10. Bristol Meyers Squibb, SPC Abilify EU/1/04/276/001-011, aufgerufen 5. Februar 2009
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26. Findling RL et al., Aripiprazole for the treatment of pediatric bipolar I disorder: a 30-week, randomized, placebo-controlled study. , Bipolar Disord. , 2013 , Mar;15(2), 138-49
27. Otsuka Pharma, SmPC ABILIFY® Schmelztabletten, 03/2022
28. Gerlach M, Mehler-Wex C, Walitza S, Warnke A, Wewetzer C. , Neuro-/Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter: Grundlagen und Therapie., Springer-Verlag Berlin Heidelberg. , 2016
29. Otsuka Pharma, SmPC Abilify 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg Tabletten, 03/2022
30. Otsuka Pharma GmbH, SmPC ABILIFY® 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen, 03/2022
31. Bristol Meyers Squibb, SPC Abilify EU/1/04/276/001-011, aufgerufen 5. Februar 2009, BMS, http://www.bms.com/products/data/index.html
32. Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers (NVZA) [Verband Niederländischer Krankenhausapotheker], TDM Monografie Aripiprazol, Rev 16-10-2014, https://tdm-monografie.org/monografie/aripiprazol
33. betapharm Arzneimittel GmbH, SmPC Aripiprazol beta 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen (95839.00.00), 10/2021

Änderungsverzeichnis

• 18 Oktober 2022 13:44: Aktualisierung der Präparate und Interaktionen hinzugefügt
• 10 September 2020 10:36: Neue Überarbeitung
• 01 September 2020 11:27: Die Initialdosis wurde aufgrund einer Neubewertung der wissenschaftlichen Literatur aus dem Jahr 2018 angepasst.

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Therapeutische Konzentration (Talspiegel): 100-300 microg./L
Toxische Konzentration: 500 microg./L

Hintergrund: Es wurde ein Zusammenhang zwischen der Plasmakonzentration von Aripiprazol und dem Auftreten und der Schwere von möglichen Nebenwirkungen festgestellt. Aripiprazol wird über die Enzyme CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert, sodass die Plasmakonzentration von Aripiprazol durch CYP-Induktoren oder -Inhibitoren beeinflusst werden kann. Deshalb ist es wichtig, die Talspiegel von Aripiprazol zu überwachen, um therapierelevante Medikamenten-Interaktionen frühzeitig zu erkennen und um die Therapie bei keinem oder unzureichendem Ansprechen ggf. zu optimieren.

Bei einem Kind mit einem Aripiprazolspiegel von 1420 microg./L wurden Ataxie und Lethargie (ohne abnormales EKG) beobachtet.

[NVZA. TDM Monografie Aripiprazol]

Überdosierung

Symptome: Schläfrigkeit, vorübergehender Verlust des Bewusstseins und extrapyramidale Symptome

Therapie: Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung, symptomatische Behandlung. Monitoring der kardiovaskulären Funktionen, inklusive kontinuierlicher elektrokardiographischer Überwachung. Es gibt Hinweise, dass Aktivkohle ein wirksames Mittel in der Behandlung einer Überdosierung sein kann. Es wurden unbeabsichtigte Aripiprazol-Überdosen (bis zu 195 mg) ohne Todesfolge bei Kindern berichtet.

[SmPC Abilify]