Kinderformularium

Ciclosporin (= Ciclosporin A) ist ein Immunsuppressivum und Calcineurin-Inhibitor. Es handelt sich um ein cyclisches Polypeptid aus 11 Aminosäuren. Auf zellulärer Ebene hemmt es die Bildung und Freisetzung von Lymphokinen einschließlich Interleukin 2 (T-Zellen-Wachstumsfaktor, TCGF). Ciclosporin blockiert offensichtlich auch die ruhenden Lymphozyten in der G0- oder G1-Phase des Zellzyklus und hemmt die durch Kontakt mit einem Antigen ausgelöste Freisetzung von Lymphokinen durch aktivierte T-Zellen.
Alle vorliegenden Daten lassen vermuten, dass Ciclosporin spezifisch und reversibel auf Lymphozyten wirkt. Im Gegensatz zu Zytostatika unterdrückt es die Hämatopoese nicht und hat keinen Einfluss auf die Funktion von Phagozyten.

Pharmakokinetik bei Kindern

Pharmakokinetische Daten von pädiatrischen Patienten, denen Ciclosporin verabreicht worden ist, sind sehr begrenzt. Im Vergleich zu transplantierten Erwachsenen-Populationen sind die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zwischen Ciclosporin in der Pädiatrie vergleichbar. ^[Ref.]

Art der allogenen Transplantation	n	Alter	Clearance (ml/min/kg)	Assay
Niere	15	3 bis 16 Jahren	10,6 +/- 3,7	Cyclo-Trac spezifischer RIA
Niere	7	2 bis 16 Jahren	9,8-15,5
Leber	9	0,65 bis 6 Jahren	9,3 +/- 5,4	HPLC

Das Verteilungsvolumen bei Kindern nach Transplantation oder mit nephrotischem Syndrom entspricht etwa dem von Erwachsenen. Kinder weisen im Vergleich zu Erwachsenen eine erhöhte Clearance (etwa doppelt so hoch) auf.^[Ref.]

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Prophylaxe Abstoßungsreaktion bei solider Organtransplantation / nach Knochenmarktransplantation
- oral, intravenös
  - ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen

Nephrotisches Syndrom
- oral
  - ≥1 Jahr bis <18 Jahre: zugelassen

Rescue-Therapie bei Colitis ulcerosa zum Aufschub der Kolektomie
- intravenös, oral
  - ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

Psoriasis, schwer, refraktär
- oral
  - ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

Schwere atopische Dermatitis
- oral
  - ≥1 Jahr bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Oral

Abgesehen von der Behandlung des nephrotischen Syndroms liegen keine entsprechenden Erfahrungen mit Sandimmun bei Kindern vor. Eine Anwendung bei Kindern unter 16 Jahren außerhalb der Transplantationsindikationen mit Ausnahme des nephrotischen Syndroms kann daher nicht empfohlen werden.

bei Organtransplantation

Innerhalb von 12 Stunden vor der Operation sollte mit einer Dosis von 10 bis 15 mg/kg, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden
Diese Dosis sollte als Tagesdosis für die ersten 1 bis 2 Wochen nach der Operation beibehalten werden
Danach die Dosis – unter Kontrolle der Blutspiegel – langsam auf eine Erhaltungsdosis von 2 bis 6 mg/kg in zwei getrennten Einzeldosen reduzieren
Wenn Ciclosporin A mit anderen Immunsuppressiva angewendet wird, können niedrigere Dosen (z.B. 3 bis 6 mg/kg in zwei getrennten Einzeldosen als Initialtherapie) verabreicht werden

bei Knochenmarktransplantation

Initialdosis am Tag vor der Operation verabreichen erfolgt meist als intravenöse Infusion (siehe Parenterale Applikation)
Initialdosis: 12,5 bis 15 mg/kg in zwei getrennten Dosen beginnend am Tag vor der Operation
Tagesdosis: 12,5 mg/kg aufgeteilt in 2 Einzeldosen
Die Erhaltungstherapie sollte mindestens 3 Monate (vorzugsweise 6 Monate) fortgesetzt werden, bevor die Dosis nach bis zu 1 Jahr nach Transplantation allmählich auf Null reduziert wird
Bei einigen Patienten kann es nach dem Absetzen von Ciclosporin zu einer GvHD kommen, diese spricht aber üblicherweise gut auf eine Wiederaufnahme der Therapie an. In solchen Fällen sollte eine orale Initialdosis von 10 bis 12,5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt von einer täglichen oralen Verabreichung der Erhaltungsdosis, die sich zuvor als zufriedenstellend erwiesen hatte. Niedrigere Dosen sollten zur Behandlung von leichter, chronisch verlaufender GvHD eingesetzt werden.

^[Ref.]

Parenteral

bei Organtransplantation

Die empfohlene Dosis von Ciclosporin A parenteral ist ungefähr ein Drittel der entsprechenden oralen Dosis und es wird empfohlen, die Patienten so schnell wie möglich auf eine orale Therapie umzustellen
Diese Dosis sollte als Tagesdosis für die ersten 1 bis 2 Wochen nach der Operation beibehalten werden

bei Knochenmarkstransplantation

Die Initialdosis sollte am Tag vor der Transplantation verabreicht werden
Die empfohlene intravenöse Dosis ist 3 bis 5 mg/kg. Die Infusion wird in dieser Dosierung in der Zeit unmittelbar nach der Transplantation bis zu 2 Wochen lang fortgesetzt, bevor eine Umstellung auf eine orale Erhaltungstherapie mit Ciclosporin A in oralen Tagesdosen von etwa 12,5 mg/kg in zwei getrennten Dosen erfolgt.

Die Erhaltungstherapie sollte über mindestens 3 Monate (und vorzugsweise über 6 Monate) fortgesetzt werden, bevor die Dosis nach bis zu 1 Jahr nach der Transplantation allmählich auf Null reduziert wird.

^[Ref.]

Oral bei Nephrotischem Syndrom

Zur Einleitung einer Remission wird die empfohlene Tagesdosis in zwei getrennten oralen Dosen gegeben.
Die Dosen müssen unter Berücksichtigung der Wirksamkeit (Proteinurie) und der Sicherheit individuell eingestellt werden, sollten aber bei Erwachsenen eine Dosis von 5 mg/kg/Tag und bei Kindern eine Dosis von 6 mg/kg/Tag nicht übersteigen.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Initialdosis 2,5 mg/kg/Tag nicht übersteigen.
Die Zeit bis zur Besserung variiert von 3 bis 6 Monaten, wenn nach dieser Zeit keine Besserung festgestellt wird, ist die Therapie mit Ciclosporin A abzusetzen
Zur Erhaltungstherapie sollte die Dosis langsam auf die niedrigste wirksame Dosis reduziert werden

^[Ref.]

Präparate im Handel

Weichkapseln 25 mg, 50 mg, 100 mg
Lösung zum Einnehmen 100 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 50 mg/ml

Allgemein

Zur Verfügung stehen Weichkapseln, Lösungen zum Einnehmen und Lösungen zur intravenösen Infusion.

Orale Anwendung

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat	Darreichungsform	Stärke	Problematische Hilfsstoffe
Sandimmun® 100 mg/ml Lösung	Lösung zum Einnehmen	100 mg/ml	Ethanol
Sandimmun® Weichkapseln	Weichkapseln	25 mg^T0 50 mg^T0 100 mg^T0	Ethanol
Ciclosporin Hexal®	Weichkapseln	25 mg^T0 50 mg^T0 100 mg^T0	Ethanol
Ciclosporin Pro	Lösung zum Einnehmen	100 mg/ml	Ethanol

Anwendungshinweise:

Weichkapseln
- Die Kapseln sind als Ganzes einzunehmen ^[Ref.]
Lösung zum Einnehmen ^[Ref.]

Lösung zum Einnehmen ist in einem Glas (nicht Plastik) mit einem kalten Schokoladengetränk, Milch, Fruchtsaft oder Cola zu verdünnen und unmittelbar vor der Einnahme gut zu verrühren und auf einmal zu trinken.
Aufgrund möglicher Interferenzen mit dem Cytochrom P450-abhängigen Enzymsystem sollte Grapefruitsaft nicht zur Verdünnung verwendet werden.
Das Glas muss gut mit etwas Verdünnungsflüssigkeit ausgespült werden, um sicherzustellen, dass die ganze Dosis eingenommen worden ist.
Falls die Spritze gereinigt werden muss, darf diese nicht ausgespült werden, sondern die Außenseite ist mit einem trockenen Papiertuch abzuwischen.

Parenterale Anwendung

Infusionslösung

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat	Darreichungsform	Stärke	Problematische Hilfsstoffe
Sandimmun® 50 mg/ml	Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung	50 mg/ml	Ethanol

Anwendungshinweise:

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist 1:20 bis 1:100 mit normaler Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung zu verdünnen und als langsame intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden zu diffundieren.
Sobald eine Ampulle geöffnet wurde, sollte der Inhalt umgehend verbraucht werden. Nicht verbrauchte Infusionslösung muss nach 24 Stunden verworfen werden.

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Gehe zu:

Prophylaxe Abstoßungsreaktion bei solider Organtransplantation
Oral 1 Monat bis 18 Jahre ^{[4] [22]} Initialdosis: Innerhalb von 12 Stunden vor der Transplantation starten mit 10 - 15 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Diese Dosis für 1-2 Wochen nach der Transplantation beibehalten. Erhaltungsdosis: Danach die Initialdosis schrittweise reduzieren auf 2 - 6 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Die Erhaltungsdosis sollte mindestens 3 Monate (vorzugsweise 6 Monate) fortgesetzt werden, bevor die Dosis nach bis zu 1 Jahr nach Transplantation allmählich auf Null reduziert wird. Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre ^[5] Initialdosis 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Per os. Behandlungsdauer: 1-2 Wochen nach der Transplantation

Prophylaxe Abstoßungsreaktion bei solider Organtransplantation

Oral
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^{[4]
  
  [22]}
  - Initialdosis: Innerhalb von 12 Stunden vor der Transplantation starten mit 10 - 15 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Diese Dosis für 1-2 Wochen nach der Transplantation beibehalten.
  - Erhaltungsdosis: Danach die Initialdosis schrittweise reduzieren auf 2 - 6 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Die Erhaltungsdosis sollte mindestens 3 Monate (vorzugsweise 6 Monate) fortgesetzt werden, bevor die Dosis nach bis zu 1 Jahr nach Transplantation allmählich auf Null reduziert wird.
Intravenös
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^[5]
  - Initialdosis 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Per os.
  - Behandlungsdauer:
    1-2 Wochen nach der Transplantation

Prophylaxe Abstoßungsreaktion nach Knochenmarktransplantation
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre ^{[5] [24]} Initialdosis: 1 Tag vor der Transplantation: 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Per os. Behandlungsdauer: bis 1-2 Wochen nach der Transplantation Oral 1 Monat bis 18 Jahre ^[22] Initialdosis: Am Tag vor der Transplantation starten mit 12,5 - 15 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: 12,5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Die Erhaltungsdosis sollte mindestens 3 Monate (vorzugsweise 6 Monate) fortgesetzt werden, bevor die Dosis nach bis zu 1 Jahr nach Transplantation allmählich auf Null reduziert wird.

Prophylaxe Abstoßungsreaktion nach Knochenmarktransplantation

Intravenös
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^{[5]
  
  [24]}
  - Initialdosis: 1 Tag vor der Transplantation: 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Per os.
  - Behandlungsdauer:
    bis 1-2 Wochen nach der Transplantation
Oral
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^[22]
  - Initialdosis: Am Tag vor der Transplantation starten mit 12,5 - 15 mg/kg/Tag in 2 Dosen.
  - Erhaltungsdosis: 12,5 mg/kg/Tag in 2 Dosen.
  - Behandlungsdauer:
    Die Erhaltungsdosis sollte mindestens 3 Monate (vorzugsweise 6 Monate) fortgesetzt werden, bevor die Dosis nach bis zu 1 Jahr nach Transplantation allmählich auf Null reduziert wird.

Nephrotisches Syndrom
Oral ≥ 1 Jahr ^{[4] [22]} 6 mg/kg/Tag in 2 Dosen.

Rescue-Therapie bei Colitis ulcerosa zum Aufschub der Kolektomie
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre ^[2] Initialdosis: 2 mg/kg/Tag, Dauerinfusion. Erhaltungsdosis: Anpassung je nach Blutspiegel, Zielwert 150-250 ng/ml. Behandlungsdauer: 7 Tage. Im Falle einer klinischen Remission ist auf die orale Dosierung umzustellen. off-label Oral 1 Monat bis 18 Jahre ^[2] Nachdem per intravenöser Verabreichung eine Remission erreicht worden ist: 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. off-label

Rescue-Therapie bei Colitis ulcerosa zum Aufschub der Kolektomie

Intravenös
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^[2]
  - Initialdosis: 2 mg/kg/Tag, Dauerinfusion. Erhaltungsdosis: Anpassung je nach Blutspiegel, Zielwert 150-250 ng/ml.
  - Behandlungsdauer:
    7 Tage. Im Falle einer klinischen Remission ist auf die orale Dosierung umzustellen.
  - off-label
Oral
- 1 Monat bis 18 Jahre
  ^[2]
  - Nachdem per intravenöser Verabreichung eine Remission erreicht worden ist: 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen.
  - off-label

Psoriasis, schwer, refraktär
Oral 1 Monat bis 18 Jahre Initialdosis: 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: < 3 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit einem pädiatrischen Spezialisten (Dermatologen), der Erfahrung in der Anwendung von Ciclosporin in dieser Indikation hat. off-label

Schwere atopische Dermatitis
Oral 1 Jahr bis 18 Jahre ^{[3] [6] [9] [11] [14] [15] [16] [17] [20]} Initialdosis: 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Über 3 - 6 Wochen. Erhaltungsdosis: 2 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Wenn innerhalb von 4 Wochen bei Gabe der höchsten tolerierten Dosis keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen von Ciclosporin in Betracht gezogen werden. Die Behandlung sollte mindestens 3 Monate lang fortgesetzt werden, wenn sich die Therapie als wirksam erwiesen hat. Beim Absetzen der Behandlung sollte die Dosis schrittweise reduziert werden. ALTERNATIV: Nach mindestens 1 Jahr täglicher Einnahme sollte eine Behandlung an 2 aufeinander folgenden Tagen pro Woche, gefolgt von einer 5-tägigen Pause, in Betracht gezogen werden [Garrido Colmenero, Blasco Morente und Tercedor Sanchez 2015]. Bei Adipositas sind niedrigere Dosen erforderlich, um die gleiche Plasmakonzentration zu erreichen. Eine genaue Überwachung wird empfohlen [Ross et al. 2015]. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit einem pädiatrischen Spezialisten (Dermatologen), der Erfahrung mit der Anwendung von Ciclosporin in dieser Indikation hat off-label

Schwere atopische Dermatitis

Oral
- 1 Jahr bis 18 Jahre
  ^{[3]
  
  [6]
  
  [9]
  
  [11]
  
  [14]
  
  [15]
  
  [16]
  
  [17]
  
  [20]}
  - Initialdosis: 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Über 3 - 6 Wochen.
  - Erhaltungsdosis: 2 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen.
  - Behandlungsdauer:
    Wenn innerhalb von 4 Wochen bei Gabe der höchsten tolerierten Dosis keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen von Ciclosporin in Betracht gezogen werden. Die Behandlung sollte mindestens 3 Monate lang fortgesetzt werden, wenn sich die Therapie als wirksam erwiesen hat. Beim Absetzen der Behandlung sollte die Dosis schrittweise reduziert werden.
  - ALTERNATIV: Nach mindestens 1 Jahr täglicher Einnahme sollte eine Behandlung an 2 aufeinander folgenden Tagen pro Woche, gefolgt von einer 5-tägigen Pause, in Betracht gezogen werden [Garrido Colmenero, Blasco Morente und Tercedor Sanchez 2015].
    
    Bei Adipositas sind niedrigere Dosen erforderlich, um die gleiche Plasmakonzentration zu erreichen. Eine genaue Überwachung wird empfohlen [Ross et al. 2015].
    
    Behandlung durch oder nach Rücksprache mit einem pädiatrischen Spezialisten (Dermatologen), der Erfahrung mit der Anwendung von Ciclosporin in dieser Indikation hat
    
    off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte sorgfältig abgewogen werden.
Wenn der Nutzen dem Risiko der (potenziellen) Nephrotoxizität überwiegt:
Falls möglich, Beginn mit einer niedrigen Dosis (2,5 mg/kg/Tag in 2 Dosen) und Titration bis zur Untergrenze des Zielblutspiegels. Neben Blutspiegel sollte die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Hypertonie, Neurotoxizität (Tremor, Konvulsionen, vorübergehende Annomalien in der weißen Substanz des Kleinhirns), Zahnfleischhyperplasie, Hirsutismus, Hypomagnesiämie. In 5 Fällen wurde über Pseudotumor cerebri berichtet [Somech und Doyle 2007, Costa et al. 2010, Büscher et al. 2004, Bilginer et al. 2010, Dogulu et al. 2004].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie
Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie
Tremor, Kopfschmerze, Konvulsionen, Parästhesie
Enzephalopathie einschließlich posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES), Zeichen und Symptome wie Konvulsionen, Verwirrtheit, Desorientiertheit, verminderte Reaktivität, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese und zerebelläre Ataxie
Flush
Übelkeit, Erbrechen, Bauchbeschwerden/Bauchschmerzen, Diarrhoe, Gingivahyperplasie, Magenulcera
anormale Leberfunktion
Hirsutismus, Akne, Hypertrichose, allergischer Ausschlag
Myalgie, Muskelkrämpfe
Nierenfunktionsstörung
Fieber, Müdigkeit, Ödeme, Gewichtszunahme

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

Hämolytisch-urämisches Syndrom, mikroangiopathische hämolytische Anämie, thrombotische Mikroangiopathie, thrombotische thrombozytopenische Purpura
motorische Polyneuropathie
Ödem der Sehnervpapille einschließlich Papillenödem, mit möglicher Sehstörung in der Folge einer benignen intrakraniellen Hypertonie
Pankreatitis
Hepatotoxizität und Leberschäden einschließlich Cholestase, Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

Kombination mit Produkten, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten
Kombination mit Arzneimitteln, die Substrate des Multidrug-Efflux-Transporter-P-Glycoproteins oder der Organo-Anion-Transporter-Proteine (OATP) sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind, z.B. Bosentan, Dabigatran-Etexilat und Aliskiren

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Cave: Nephrotoxizität, Hypertonie, erhöhte Cholesterin- und Triglyceridspiegel.

Monitoring:

Bei Therapiestart: Blutdruck, Kreatinin, ALT, vollständiges Blutbild
Erneute Kontrolle: 6 Wochen und 12 Wochen nach Therapiestart und nach jeder Dosiserhöhung [Yee und Orchard 2018].
Anschließend bei gleichbleibender Dosis: Alle 12 Wochen erneute Kontrolle (bei unauffälligen Vorbefunden).
Bei abweichendne Laborwerten:
- Leberenzyme >2 x Normalwert: Dosis reduzieren und alle 4 - 6 Wochen Kontrolle durchführen.
- Leberenzyme >3 x Normalwert: Therapie vorübergehend unterbrechen und beim erneuten Therapiebeginn die niedrigstmögliche sichere Dosis bestimmen.
- Bei Thrombozyten <100 x 10⁹/L oder Neutrophilen <1,5 x 10⁹/L: Dosis reduzieren und bei Bedarf einen Kinderrheumatologen/-Immunologen konsultieren. Wöchentliche Kontrollen.
Beachte: Impfempfehlungen während der Anwendung von Ciclosporin.
Beachte: Angemessene Verhütung/Kinderwunsch. Ciclosporin kann bei Bedarf während der Schwangerschaft eingesetzt werden, doch ist eine zusätzliche Überwachung des Neugeborenen erforderlich. Für weitere Informationen siehe Embryotox.

Bei adipösen Kindern sind niedrigere Dosen erforderlich, um gleiche Plasmakonzentrationen zu erreichen. Eine genaue Überwachung wird empfohlen [Ross et al. 2015].

Therapeutische Blutkonzentration: 0,1 - 0,3 mg/L (HPLC-Bestimmung) je nach Indikation und Behandlungsstadium.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Ärztliche Überwachung: Ciclosporin darf nur von Ärzten verschrieben werden, die über Erfahrung auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie verfügen und eine entsprechende Nachkontrolle einschließlich regelmäßiger und vollständiger körperlicher Untersuchungen, Blutdruckmessungen und Kontrollen der Laborsicherheitsparameter gewährleisten können. Transplantationspatienten, die dieses Arzneimittel erhalten, sind in Einrichtungen zu betreuen, die über entsprechende Labors und unterstützende medizinische Ausrüstung verfügen.
Lymphome und andere Malignome: Eine Behandlung, bei der mehrere Immunsuppressiva kombiniert werden, sollte mit Vorsicht verwendet werden, da dies zu lymphoproliferativen Erkrankungen und soliden Tumoren führen kann, für die in einigen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet wurde. Patienten (insbesondere jene mit einer Behandlung auf Psoriasis oder atopische Dermatitis) sind darauf hinzuweisen, übermäßige Sonneneinstrahlung ohne entsprechenden Schutz zu vermeiden; diese Patienten sollten auch keine gleichzeitige UVB-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
Nierentoxizität: Eine Erhöhung von Serumkreatinin und Harnstoff kann eintreten. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig, anfangs reversibel und sprechen üblicherweise auf eine Dosisreduktion an. Im Zuge einer Langzeittherapie kann es bei manchen Patienten zu Strukturveränderungen in den Nieren (z B. interstitielle Fibrose) kommen, die bei Nierentransplantatpatienten von Änderungen in der Folge einer chronischen Abstoßung unterschieden werden müssen. Daher ist eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion gemäß den lokalen Richtlinien für die betreffende Indikation erforderlich.
Lebertoxiziät: Eine engmaschige Überwachung der Parameter zur Bewertung der Leberfunktion ist erforderlich und im Fall von anormalen Werten muss unter Umständen die Dosis reduziert werden.
Überwachung der Ciclosporinspiegel: Wenn Ciclosporin bei Transplantationspatienten angewendet wird, gelten routinemäßige Kontrollen der Blutspiegel von Ciclosporin als wichtige Sicherheitsmaßnahme. Bei Nicht-Transplantationspatienten wird eine gelegentliche Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel empfohlen.
Hypertonie: Falls Hypertonie auftritt, ist eine entsprechende antihypertensive Therapie einzuleiten. Es sollte bevorzugt ein Antihypertensivum eingesetzt werden, das die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht beeinträchtigt.
Erhöhung der Blutlipide: Es ist ratsam, Messungen der Blutlipidwerte vor Beginn der Therapie und nach dem ersten Behandlungsmonat durchzuführen. Falls erhöhte Lipidwerte festgestellt werden, ist eine fettarme Diät oder bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen.
Hyperkaliämie: Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Es ist auch entsprechende Vorsicht geboten, wenn Ciclosporin gemeinsam mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) oder kaliumhaltigen Arzneimitteln angewendet wird, sowie auch bei Patienten mit einer kaliumreichen Diät. Unter solchen Umständen ist eine Kontrolle der Kaliumwerte ratsam.
Hypomagnesiämie: Ciclosporin verstärkt die Clearance von Magnesium. Dies kann daher zu einer symptomatischen Hypomagnesiämie führen, insbesondere in der Peritransplantationsphase. Eine Kontrolle der Magnesiumkonzentrationen im Serum wird daher in der Peritransplantationsphase empfohlen, vor allem bei Vorliegen neurologischer Symptome/Zeichen. Bei Bedarf kann eine Magnesiumsubstitution in Erwägung gezogen werden.
Hyperurikämie: Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie geboten.
Attenuierte Lebendimpfstoffe: Während der Behandlung mit Ciclosporin können Impfungen weniger wirksam sein. Eine Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei:
- Indikationen abgesehen von Transplantationen: Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (mit Ausnahme von Patienten mit nephrotischem Syndrom mit einem zulässigen Grad der Nierenfunktionseinschränkung), unbehandelter Hypertonie, unbehandelten Infektionen oder jeglicher Form von Malignomen sollte Ciclosporin nicht angewendet werden. Vor Einleitung einer Behandlung ist mittels mindestens zwei getrennter Messungen von eGFR eine zuverlässige Beurteilung der Nierenfunktion vorzunehmen. Die Nierenfunktion muss häufig während der Behandlung überprüft werden, um Dosisanpassungen vornehmen zu können.
- Nephrotischem Syndrom: Patienten mit anormalen Nierenfunktionswerten bei Behandlungsbeginn müssen besonders sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit steroidabhängiger Minimal-Change-Nephropathie, bei denen Ciclosporin für mehr als 1 Jahr angewendet wurde, sollte eine Nierenbiopsie in Erwägung gezogen werden.
- Rheumatoider Arthritis: Nach 6 Monaten Therapie ist die Nierenfunktion je nach Stabilität der Krankheit, der Begleitmedikationen und der Begleitkrankheiten alle 4 bis 8 Wochen zu beurteilen. Häufigere Kontrollen sind dann erforderlich, wenn die Dosis von Ciclosporin erhöht wird oder eine Begleittherapie mit einem NSAR begonnen oder in seiner Dosis erhöht wird.
  Ein Absetzen von Ciclosporin könnte auch erforderlich sein, wenn sich eine während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.
  Wie bei anderen langfristigen immunsuppressiven Therapien muss ein erhöhtes Risiko von lymphoproliferativen Erkrankungen berücksichtigt werden. Besondere Vorsicht ist aufgrund einer synergistischen nephrotoxischen Wirkung dann geboten, wenn Ciclosporin in Kombination mit Methotrexat angewendet wird.
- Psoriasis: Ein Absetzen von Ciclosporin wird empfohlen, wenn sich eine während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.
- Atopischer Dermatitis: Ein Absetzen von Ciclosporin wird empfohlen, wenn sich eine während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.
  Eine benigne Lymphadenopathie ist häufig mit Erkrankungsschüben von atopischer Dermatitis verbunden und bildet sich ausnahmslos entweder spontan oder mit einer generellen Besserung der Krankheit zurück. Eine unter Behandlung mit Ciclosporin festgestellte Lymphadenopathie sollte regelmäßig überwacht werden.
  Lymphadenopathien, die trotz einer Besserung der Krankheitsaktivität fortbestehen, sollten als Vorsichtsmaßnahme mittels Biopsie untersucht werden, um sicherzustellen, dass kein Lymphom vorliegt.
  Aktive Infektionen mit Herpes simplex sollten abgeheilt sein, bevor eine Behandlung mit Ciclosporin begonnen wird, sind aber nicht notwendigerweise ein Grund für einen Therapieabbruch, falls sie während der Therapie auftreten, es sei denn es handelt sich um eine schwere Infektion.
  Hautinfektionen mit Staphylococcus aureus sind keine absolute Kontraindikation für eine Therapie mit Ciclosporin, sollten aber mit einer entsprechenden antibakteriellen Therapie behandelt werden.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Ciclosporin A ist ein CYP3A4-Inhibitor, ein P-Glykoprotein-Inhibitor und ein Inhibitor vom Organo-Anion-Transporter (OATP). (Abschnitt in Fachinformation zu Biotransformation beachten).

Ciclosporin zeichnet sich durch ein hohes Interaktionspotential aus. Aus diesem Grund muss die Medikation individuell auf Wechselwirkungen überprüft und ggf. durch geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring überwacht werden.

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
CYP3A4- Induktoren	Steigerung des Metabolismus von Ciclosporin durch CYP-Induktion. Erniedrigte Serumkonzentration und (stark) verringerte Wirkung von Ciclosporin möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis von Ciclosporin erhöhen.
CYP3A4-Inhibitoren und/oder P-Glykoprotein-Inhibitoren	Hemmung des Metabolismus von Ciclosporin durch CYP-Inhibition. Erhöhte Serumkonzentration und (stark) erhöhte Wirkung von Ciclosporin möglich. Erhöhtes Nebenwirkungspotential von Ciclosporin möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis von Ciclosporin verringern und auf Nebenwirkungen überprüfen.
Arzneimittel mit (erhöhter) Nephrotoxizität (z.B. Gentamicin, Diclofenac)	Erhöhung des Serumspiegels der jeweiligen nephrotoxischen Arzneimittel möglich. Erhöhtes Nebenwirkungspotential möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, Überwachung der Serumkonzentration von Kreatinin und Ciclosporin-Konzentration im Blut.
Statine (z.B. Simvastatin, Atorvastatin)	Erhöhung der Serumspiegel der Statine. Erhöhtes Nebenwirkungspotential möglich.	Kombination vermeiden.
Tacrolimus	Erhöhung des Serumspiegels von Ciclosporin möglich. Erhöhtes Nebenwirkungspotential möglich.	Kombination vermeiden.
Kaliumsparende Arzneimittel (z.B. Enalapril, Triamteren) und Kaliumcitrat	Risiko einer Hyperkaliämie ist durch additive Effekte erhöht.	Falls Kombination notwendig sollte das Serum-Kalium besonders sorgfältig überwacht werden.
Lebendimpfstoffe	Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich.	Kombination vermeiden. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten. Die jeweilige Fachinformation ist zu beachten.
Nicht-steroidale Antirheumatika (z.B. Ibuprofen, Etoricoxib)	Erhöhung des Serumspiegels von Nicht-steroidalen Antirheumatika. Erhöhtes Nebenwirkungspotential möglich.	Kombination vermeiden.
Mifamurtid	Verminderte Wirksamkeit von Mifamurtid möglich.	Kombination vermeiden.
Vincristin	Risiko für starke Neurotoxizität erhöht.	Falls Kombination notwendig sollte auf verstärkte Neurotoxizität (Parästhesien, neuralgische Schmerzen etc.) geachtet und ggf. die Dosis reduziert werden.
Daptomycin	Risiko für Myopathien durch additive Effekte erhöht.	Falls Kombination notwendig sollte die Creatinkinase häufiger (z.B. alle 2-3 Tage zumindest während der ersten beiden Wochen der Behandlung) gemessen werden.
Saccharomyces cerevisiae (boulardii)	Fungämien und generalisierte Hefeinfektionen möglich.	Kombination vermeiden.
Chloramphenicol Chloroquin Clonidin Ezetimib	Erhöhung des Serumspiegels von Ciclosporin möglich. Erhöhtes Nebenwirkungspotential möglich.	Kombination vermeiden.
Tocilizumab	Verminderte immunsuppressive Wirkung von Ciclosporin möglich.	Falls Kombination notwendig, Ciclosporinspiegel überwachen und ggf. die Dosis anpassen.
Allergene (bspw. aus Bienengift)	Die Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie wird durch die Behandlung mit Ciclosporin beeinträchtigt	Solange eine Immunsuppression durch immunsuppressiv wirkende Arzneimittel anhält, soll keine Hyposensibilisierung begonnen werden.
Nifedipin	Erhöhtes Risiko für Gingivahyperplasien.	Kombination bei bestehender Gingivahyperplasie vermeiden.
Caspofungin	Erhöhung des Serumspiegels von Caspofungin möglich. Erhöhtes Nebenwirkungspotential möglich.	Bei bestehendem Leberschaden sollte die Kombination vermieden werden.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

IMMUNSUPPRESSIVA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Selektive Immunsuppressiva
	Abatacept Orencia®	L04AA24
	Baricitinib Olumiant®	L04AA37
	Leflunomid Arava®	L04AA13
	Mycophenolatmofetil Cellcept®, Myfenax®, Mowel®; Syn: MMF, Mycophenolat	L04AA06
	Teriflunomid Aubagio®	L04AA31
	Upadacitinib Rinvoq®	L04AA44

Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha)-Inhibitoren
	Adalimumab Humira®, Imraldi®, Halimatoz®, Hefiya®, Hulio®, Hyrimoz®, Idacio®, Amsparity®	L04AB04
	Etanercept Enbrel® , Benepali® , Erelzi®	L04AB01
	Golimumab Simponi®	L04AB06
	Infliximab Remicade®, Inflectra®, Remsima®, Zessly®, Flixabi®	L04AB02

Interleukin-Inhibitoren
	Anakinra Kineret®	L04AC03
	Basiliximab Simulect®	L04AC02
	Canakinumab Ilaris®	L04AC08
	Ixekizumab Taltz®	L04AC13
	Secukinumab Cosentyx®	L04AC10
	Tocilizumab RoActemra®	L04AC07
	Ustekinumab Stelara®	L04AC05

Calcineurin-Inhibitoren
	Tacrolimus Advagraf®, Prograf®, Modigraf®, Crilomus®, Envarsus®, Dailiport®, Tacni®, Tacpan®, Tacro-cell®	L04AD02

Andere Immunsuppressiva
	Azathioprin Imurek®, Zytrim®	L04AX01
	Methotrexat Lantarel®, Metex®, Nordimet®, Trexject®; Syn: MTX; weitere ATC-Codes: M01CX01, L01BA01	L04AX03

IMMUNSUPPRESSIVA
	Abatacept Orencia®	L04AA24
	Adalimumab Humira®, Imraldi®, Halimatoz®, Hefiya®, Hulio®, Hyrimoz®, Idacio®, Amsparity®	L04AB04
	Anakinra Kineret®	L04AC03
	Azathioprin Imurek®, Zytrim®	L04AX01
	Baricitinib Olumiant®	L04AA37
	Basiliximab Simulect®	L04AC02
	Belimumab Benlysta®	L04AG04
	Canakinumab Ilaris®	L04AC08
	Eculizumab Soliris®	L04AJ01
	Etanercept Enbrel® , Benepali® , Erelzi®	L04AB01
	Everolimus Afinitor®, Certican®, Votubia®	L04AH02
	Fingolimod Gilenya®	L04AE01
	Golimumab Simponi®	L04AB06
	Infliximab Remicade®, Inflectra®, Remsima®, Zessly®, Flixabi®	L04AB02
	Ixekizumab Taltz®	L04AC13
	Leflunomid Arava®	L04AA13
	Methotrexat Lantarel®, Metex®, Nordimet®, Trexject®; Syn: MTX; weitere ATC-Codes: M01CX01, L01BA01	L04AX03
	Mycophenolatmofetil Cellcept®, Myfenax®, Mowel®; Syn: MMF, Mycophenolat	L04AA06
	Ravulizumab Ultomiris®	L04AJ02
	Ritlecitinib Litfulo®	L04AF08
	Secukinumab Cosentyx®	L04AC10
	Sirolimus Rapamune®	L04AH01
	Tacrolimus Advagraf®, Prograf®, Modigraf®, Crilomus®, Envarsus®, Dailiport®, Tacni®, Tacpan®, Tacro-cell®	L04AD02
	Teriflunomid Aubagio®	L04AA31
	Tocilizumab RoActemra®	L04AC07
	Tofacitinib Xeljanz®	L04AF01
	Upadacitinib Rinvoq®	L04AA44
	Ustekinumab Stelara®	L04AC05

Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren
	Fingolimod Gilenya®	L04AE01

Janus-assoziierte Kinase (JAK)-Inhibitoren
	Ritlecitinib Litfulo®	L04AF08
	Tofacitinib Xeljanz®	L04AF01

Monoklonale Antikörper
	Belimumab Benlysta®	L04AG04

Mammalian target of rapamycin (mTOR)-Kinase-Inhibitoren
	Everolimus Afinitor®, Certican®, Votubia®	L04AH02
	Sirolimus Rapamune®	L04AH01

Komplement-Inhibitoren
	Eculizumab Soliris®	L04AJ01
	Ravulizumab Ultomiris®	L04AJ02

Referenzen

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Wirkstoffdossier, Monografie Ciclosporin, Accessed 02/08/2018
Novartis, SmPC Sandimmun® 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen (26418.00.00), 09/2015
Novartis, SmPC Sandimmun 25/100 mg Weichkapseln (26418.00.01), 09/2015
Novartis, SmPC Sandimmun® 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (3123.00.00), 07/2015
Hexal, SmPC Ciclosporin 25/50/100 mg Weichkapseln (53545.00.00), 04/2014
Teva, SmPC Ciclosporin Pro 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen (62306.00.00), 04/2018
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers (NVZA) [Verband Niederländischer Krankenhausapotheker], TDM Monografie Ciclosporine, Rev 09-02-2015, zuletzt aufgerufen: 09-12-2022, www.tdm-monografie.org

Änderungsverzeichnis

07 Februar 2023 15:23: Information zu Therapeutischem Drug Monitoring (TDM) hinzugefügt
25 August 2021 16:56: Korrektur der Erhaltungsdosis in der Indikation "Schwere atopische Dermatitis" von 2,5 auf 2 mg/kg/Tag
09 Februar 2021 08:40: Neue Wechselwirkungsrecherche
18 Januar 2021 14:13: Nebenwirkungen bei Erwachsenen hinzugefügt
04 Dezember 2020 17:09: Evidenz Überprüfung der Indikation "Schweres konstitutionelles Ekzem"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Kinder und Erwachsene:

Probenmaterial: EDTA-Röhrchen, Bestimmung im Vollblut

Es sind unterschiedliche Spiegelbestimmungsmethoden möglich:

1) Bestimmung der AUC-Werte bei 2 x täglicher Dosierung 0, 2 und 3 h nach der letzten Einnahme (stark abhängig vom Transplantationszentrum):
Allogene Stammzelltransplantation: AUC (0-12 h) 6000 μg*h/L
Nierentransplantation: AUC (0-4 h) 5000 μg*h/L (< 16 Wochen), 2000 μg*h/L (> 16 Wochen) oder AUC (0-12 h) 5400 μg*h/L (< 6 Wochen), 3250 μg*h/L (> 6 Wochen)
Dauerinfusion: Knochenmarkstransplantation: 450 - 550 μg/L Immunoassay (FPIA, TDx), 270 - 330 μg/l LC-MS/MS und HPLC

2) C2-Level-Bestimmung durch Messung des Spiegels im Vollblut 2 Stunden nach der letzten Einnahme (stark abhängig vom Transplantationszentrum):
Herz-Lungen-/Lebertransplantationen: 850-1400 µ/L (< 3 Monate), 300-600 µ/L (> 3 Monate)
Nierentransplantationen: > 1500 µ/L (1-3 Monate), 1200 µ/L (3-6 Monate), 1000 µ/L (6-12 Monate), 700-900 µ/L (> 1 Jahr)

3) Talspiegel-Bestimmung (C0) durch Messung des Spiegels im Vollblut unmittelbar vor der nächsten Gabe):
Herz-Lungen-/Lebertransplantationen: 350-450 µ/L (1-2 Monate), 250-350 µ/L (> 2 Monate), 170-240 µ/L (> 6 Monate)
Nierentransplantationen: 250-350 µ/L (< 6 Monate), 100-200 µ/L (> 6 Monate)
Knochenmarktransplantationen: 200-400 µ/L (1-2 Monate), > 150 µ/L (> 2 Monate)
Morbus Crohn: 150-250 µ/L
Nephrotisches Syndrom: 100-200 µ/L
Toxizität, allgemein: > 400 µ/L

Hintergrund: Blutspiegelmessungen von Ciclosporin sind wegen der sehr variablen interindividuellen Resorptions- und Eliminationsrate und wegen seines engen therapeutischen Fensters notwendig.

Cave: Im Allgemeinen sind die Ciclosporin-Konzentrationen im Vollblut fast doppelt so hoch wie im Serum. Immunoassays messen aufgrund von Kreuzreaktionen mit Metaboliten deutlich höhere Ciclosporin-Werte als HPLC/UPLC-Methoden (insbesondere für C0). Dies ist auch von der Zeit nach der Transplantation abhängig.

[NVZA. TDM Monografie Ciclosporin]

Datenschutzhinweis

Ciclosporin A

Ciclosporin A

Ciclosporin A

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Textauszug aus Fachinformation

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Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Dosierungsempfehlungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Kontraindikationen allgemein

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Wechselwirkungen

IMMUNSUPPRESSIVA

Referenzen

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Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung