Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die mittlere Steady-state-Freisetzung bei Kindern zwischen 6 bis 17 Jahren lag um 20% niedriger als bei Erwachsenen. Bei den 2 bis 6 Jahre alten Kindern lag diese selbst 40% darunter [SmPC]

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Therapieresistente entzündliche Darmerkrankungen (CED)
  
• intravenös
  • ≥1 Jahr bis <6 Jahren: off label
  • ≥6 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
• Sarkoidosebedingte Uveitis, Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA), hederitäre autoinflammatorische Erkrankung, einschließlich Blau-Syndrom
• intravenös
  • ≥1 Jahr bis <18 Jahren: off label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED), Sarkoidosebedingte Uveitis, Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA), hereditäre autoinflammatorische Erkrankung, einschließlich Blau-Syndrom

Intravenös 1 Jahr bis 18 Jahre [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [15] [16] [17] [18] [19] 5 mg/kg/Dosis in Woche 0, 2 und 6. Danach alle 8 Wochen. Infusion über 2 Stunden verabreichen. Die Frequenz der Verabreichung hängt vom klinischen Ansprechen ab. Eventuell muss das Dosierungsintervall individuell angepasst werden, um den klinischen Nutzen aufrechtzuerhalten. In der Literatur sind Dosierungen bis 20 mg/kg/4 Wochen beschrieben. Bei Kindern mit schwerer CED und Kindern <10 Jahren mit CED können zu Beginn der Therapie höhere Dosen (bis zu 10 mg/kg/Dosis) erforderlich sein [Jongsma 2020; Winter 2020]. teilweise off-label (siehe Zulassung)

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Allgemein: Reaktionen auf die Infusion, Antikörper gegen Infliximab.

Bei Morbus Crohn: Anämie, Blut im Stuhl, Leukopenie, Flush, virale/bakterielle Infektionen, Neutropenie, Knochenbruch und allergische Reaktionen wurden bei Kindern öfter verzeichnet.

Bei Colitis ulcerosa: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Bauchschmerzen, Fieber und Kopfschmerzen treten bei Kindern am häufigsten auf.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Virusinfektion (z. B. Influenza, Herpes-Virus-Infektionen), Bakterielle Infektionen (z.B. Sepsis, Cellulitis, Abszess), Tuberkulose, Pilzinfektionen (z. B. Candidose, Onychomykose)
• Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Lymphadenopathie
• Thrombozytopenie, Lymphopenie, Lymphozytose
• allergische Reaktionen des Respirationstrakts
• anaphylaktische Reaktionen, Lupus-ähnliches Syndrom, Serumkrankheit oder Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen
• Depression, Schlaflosigkeit
• Amnesie, Agitation, Verwirrtheit, Somnolenz, Nervosität
• Kopfschmerzen
• Schwindel/Benommenheit, Hypästhesie, Parästhesie
• Krampfanfälle, Neuropathie
• Konjunktivitis
• Keratitis, periorbitales Ödem, Hordeolum
• Tachykardie, Herzklopfen
• Herzinsuffizienz (Neuauftreten oder Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz), Arrhythmie, Synkope, Bradykardie
• Hypotonie, Hypertonie, Ekchymose, Hitzewallungen, Erröten
• periphere Ischämie, Thrombophlebitis, Hämatom
• Infektion des oberen Respirationstrakts, Sinusitis, Infektion des unteren Respirationstrakts (z.B. Bronchitis, Pneumonie), Dyspnoe, Epistaxis
• Lungenödem, Bronchospasmus, Pleuritis, Pleuraerguss
• Abdominalschmerzen, Übelkeit
• Gastrointestinalblutung, Diarrhö, Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux, Obstipation
• Darmwandperforation, Darmstenose, Divertikulitis, Pankreatitis, Cheilitis
• Leberfunktionsstörung, erhöhte Transaminasen
• Hepatitis, Leberzellschaden, Cholezystitis
• Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis, einschließlich pustulöser Formen einer Psoriasis (primär palmar/plantar), Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Hyperhidrose, Hauttrockenheit, Pilzdermatitis, Ekzem, Alopezie
• Blasenbildung, Seborrhö, Rosacea, Hautpapillome, Hyperkeratose, Pigmentanomalie
• Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen
• Harnwegsinfektion
• Pyelonephritis
• Vaginitis
• Infusionsbedingte Reaktion, Schmerzen
• thorakale Schmerzen, Ermüdung, Fieber, Reaktion an der Injektionsstelle, Frösteln, Ödem
• verzögerte Wundheilung
• Nachweis von Autoantikörpern

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Meningitis, opportunistische Infektionen (wie invasive Pilzinfektionen [Pneumocystose, Histoplasmose, Aspergillose, Kokzidioidomykose, Kryptokokkose, Blastomykose], bakterielle Infektionen [atypische mykobakterielle, Listeriose, Salmonellose] und Virusinfektionen [Cytomegalievirus]), parasitäre Infektionen, Reaktivierung einer Hepatitis B
• Durchbruchinfektion nach Impfung (nach Exposition in utero gegenüber Infliximab)
• Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Morbus Hodgkin, Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom
  Hepatosplenale T-Zell-Lymphome (hauptsächlich bei Adoleszenten und jungen erwachsenen Männern mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), Merkelzell-Karzinom.
• Agranulozytose (einschließlich bei Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert wurden), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, hämolytische Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura
• Anaphylaktischer Schock, Vaskulitis, Sarkoid-ähnliche Reaktionen
• Apathie
• Myelitis transversa, demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems (Multiple-Sklerose-artige Erkrankungen und Optikusneuritis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (z.B. Guillain-Barré-Syndrom, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie).
• Apoplektischer Insult in engem zeitlichem Zusammenhang mit der Infusion
• Endophthalmitis
• vorübergehender Sehverlust, der während oder innerhalb von 2 Stunden nach Infusion auftritt
• Zyanose, Perikarderguss
• Myokardiale Ischämie/Herzinfarkt
• Kreislaufversagen, Petechien, Gefäßspasmus
• Interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich schnell fortschreitender Erkrankung, Lungenfibrose und Pneumonitis)
• Autoimmunhepatitis, Ikterus
• Leberversagen
• Syndrom, Erythema multiforme, Furunkulose, lineare blasenbildende IgA-Dermatose (LAD), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), lichenoide Reaktionen
• Verschlimmerung der Symptome einer Dermatomyositis
• granulomatöse Läsion
• Störungen des Komplementsystems
• Kaposi-Sarkom ^[Ref.]

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis, Abszessen und opportunistische Infektionen
• mäßiggradige oder schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV)

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Das Risiko der Entwicklung von Malignitäten oder des hepatosplenischen T-Zellen-Lymphoms kann bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Blockern behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Beachte: Rote-Hand-Brief vom 07.03.2022 (Infliximab (Remicade®, Flixabi®, Inflectra™, Remsima® und Zessly®): Anwendung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die in utero oder über das Stillen exponiert waren): Infliximab ist plazentagängig und wurde bis zu 12 Monate nach der Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Säuglinge könnten nach Exposition in utero ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, einschließlich für schwerwiegende disseminierte Infektionen, die tödlich verlaufen können. Lebendimpfstoffe (z. B. BCG-Impfstoff) sollten Säuglingen, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, bis 12 Monate nach der Geburt nicht gegeben werden.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Anakinra	Erhöhtes Risiko schwerer Infektionen.	Kombination vermeiden.
Clozapin	Erhöhung des Risikos und/oder der Schwere von Granulozytopenien/Agranulozytosen.	Kombination vermeiden. Falls Kombination nicht vermieden werden kann, muss das Blutbild besonders engmaschig überwacht werden.
Saccharomyces cervisae (boulardii)	Fungämien und generealisierte Hefeinfektionen möglich.	Kombination vermeiden.
Lebendimpfstoffe (z.B. MMR-Impfstoff, Rotaviren-Impfstoff)	Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich.	Kombination vermeiden. Die Patienten sollen, soweit möglich, vor Beginn der Behandlung mit den Biologika alle Impfungen nach den geltenden Impfempfehlungen erhalten.
Infektiöse Agenzien (z.B. abgeschwächte Bakterien)	Disseminierte Infektionen möglich.	Kombination vermeiden.
Allergenextrakt	Verminderte Wirksamkeit der Hyposensibilisierung möglich.	Kombination vermeiden.
Azathioprin	Additive immunsuppressive Wirkung.	Bei Kombination sollte das Blutbild sorgfältig überwacht werden und auf opportunistische Infektionen geachtet werden.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE MITTEL
• IMMUNSUPPRESSIVA

IMMUNSUPPRESSIVA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Selektive Immunsuppressiva
	Abatacept Orencia®	L04AA24
	Baricitinib Olumiant®	L04AA37
	Eculizumab Soliris®	L04AA25
	Leflunomid Arava®	L04AA13
	Mycophenolatmofetil Cellcept®, Myfenax®, Mowel®; Syn: MMF, Mycophenolat	L04AA06
	Teriflunomid Aubagio®	L04AA31
	Upadacitinib Rinvoq®	L04AA44

Tumornekrosefaktor alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren
	Adalimumab Humira®, Imraldi®, Halimatoz®, Hefiya®, Hulio®, Hyrimoz®, Idacio®, Amsparity®	L04AB04
	Etanercept Enbrel® , Benepali® , Erelzi®	L04AB01
	Golimumab Simponi®	L04AB06

Interleukin-Inhibitoren
	Anakinra Kineret®	L04AC03
	Basiliximab Simulect®	L04AC02
	Canakinumab Ilaris®	L04AC08
	Ixekizumab Taltz®	L04AC13
	Secukinumab Cosentyx®	L04AC10
	Tocilizumab RoActemra®	L04AC07
	Ustekinumab Stelara®	L04AC05

Calcineurin-Inhibitoren
	Ciclosporin A Sandimmun®, Immunosporin, Syn: CSA, Cyclosporin	L04AD01
	Tacrolimus Advagraf®, Prograf®, Modigraf®, Crilomus®, Envarsus®, Dailiport®, Tacni®, Tacpan®, Tacro-cell®	L04AD02

Andere Immunsuppressiva
	Azathioprin Imurek®, Zytrim®	L04AX01
	Methotrexat Lantarel®, Metex®, Nordimet®, Trexject®; Syn: MTX; weitere ATC-Codes: M01CX01, L01BA01	L04AX03

Referenzen

1. Centocor BV, SPC Remicade (EU/1/99/116/001-005) 2-7-2009, www.ema.europa.eu
2. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde [Niederländische Vereinigung für Pädiatrie], CBO Richtlijn Diagnostiek en behandeling van Inflammatoire darmziekten bij Kinderen [CBO-Leitlinie Diagnose und Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen bei Kindern], 2008, 111-116
3. Beresford MW et al. , New advances in the management of juvenile idiopathic arthritis--2: the era of biologicals., Arch Dis Child Educ Pract Ed. , 2009 , Oct;94(5), 151-6
4. Kahn P et al. , Favorable response to high-dose infliximab for refractory childhood uveitis., Ophthalmology. , 2006 , May;113(5):, 860-4.e2
5. Lahdenne P et al. , Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study., Ann Rheum Dis., 2003 , Mar;62(3), 245-7
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8. Petiti Martin G et al. , Misdiagnosed childhood sarcoidosis as non-Langerhans' cell histiocytosis treated with tumor necrosis factors-? antagonists., An Pediatr (Barc). , 2012 , Oct;77(4), 267-71
9. Ruperto N et al. , A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis., Arthritis Rheum. , 2007 , Sep;56(9), 3096-106
10. Ruperto N et al. , Long-term efficacy and safety of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: findings from an open-label treatment extension. , Ann Rheum Dis., 2010, Apr;69(4), 718-22
11. Simonini G et al. , Prevention of flare recurrences in childhood-refractory chronic uveitis: an open-label comparative study of adalimumab versus infliximab., Arthritis Care Res (Hoboken). , 2011 , Apr;63(4), 612-8
12. Tynjälä P et al. , Drug survival of the first and second course of anti-tumour necrosis factor agents in juvenile idiopathic arthritis., Ann Rheum Dis., 2009 , Apr;68(4), 552-7
13. MSD, SmPC REMICADE® 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (EU/1/99/116/001), 09/2019
14. Pfizer, SmPC Inflectra™ 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (EU/1/13/854/001), 12/2019
15. Jongsma, M. M. E., et al. , First-line treatment with infliximab versus conventional treatment in children with newly diagnosed moderate-to-severe Crohn's disease: an open-label multicentre randomised controlled trial., Gut, 2020, Online ahead of print
16. van Rheenen, P. F., et al. , The Medical Management of Paediatric Crohn's Disease: an ECCO-ESPGHAN Guideline Update, J Crohns Colitis, 2020, Online ahead of print.
17. Walters, T. D., et al. , Increased effectiveness of early therapy with anti-tumor necrosis factor-α vs an immunomodulator in children with Crohn's disease, Gastroenterology, 2014, 146(2), 383-91
18. Lee, Y. M., et al. , Infliximab "Top-Down" Strategy is Superior to "Step-Up" in Maintaining Long-Term Remission in the Treatment of Pediatric Crohn Disease, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2015, 60(6), 737-43
19. Kang, B., et al. , Mucosal Healing in Paediatric Patients with Moderate-to-Severe Luminal Crohn's Disease Under Combined Immunosuppression: Escalation versus Early Treatment., J Crohns Coliti, 2016, s10 (11), 1279-1286
20. Jongsma, M. M. E., et al. , Infliximab in young paediatric IBD patients: it is all about the dosing, Eur J Pediatr, 2020, 179 (12), 1935-44
21. Winter, D. A., et al. , Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Immunogenicity of Infliximab in Pediatric Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Revised Dosing Considerations., J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2020, 70(6), 763-776
22. MSD, SmPC REMICADE® 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (EU/1/99/116/001), 10/2020

Änderungsverzeichnis

• 17 Juni 2021 10:33: Die wissenschaftliche Literatur über den Einsatz von Infliximab bei CED wurde neu bewertet. Dies hat zu einer Änderung der Indikation geführt: Infliximab ist nicht mehr ausschließlich bei therapieresistenter CED indiziert. Darüber hinaus benötigen einige Kinder höhere Anfangsdosierungen.
• 26 Februar 2021 08:37: Aktualisierung der Wechselwirkungsrecherche
• 01 September 2020 17:22: Neue unerwünschte Arzneimittelwirkung: Kaposi-Sarkom aufgenommen. (AkdÄ Drug Safety Mail | 2020–49)

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung