Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Exposition gegenüber Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 (wichtiger Metabolit von Sofosbovir) bei Kindern ab 3 Jahren ist ähnlich wie die bei Erwachsenen.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Chronische Hepatitis C
  • oral
    • ≥3 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Chronische Hepatitis C

Oral ≥ 3 Jahre und < 17 kg [1] Ledipasvir 33,75 mg + Sofosbuvir 150 mg: 1 x täglich in 1 Dosis Behandlungsdauer: HCV-Genotypen 1, 4, 5 oder 6: Patienten ohne Zirrhose: 12 Wochen. Bei therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp 1 kann eine Behandlungsdauer von 8 Wochen in Betracht gezogen werden. Patienten mit kompensierter Zirrhose: 24 Wochen. In Kombination mit Ribavirin: 12 Wochen. Patienten nach Lebertransplantation: 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin. Wenn Ribavirin nicht vertragen wird oder nicht in Frage kommt: Patienten ohne Zirrhose: Ledipasvir + Sofosbuvir für 12 Wochen; Patienten mit Zirrhose: Ledipasvir + Sofosbuvir für 24 Wochen. Patienten mit dekompensierter Zirrhose, unabhängig vom Transplantationsstatus: 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin oder 24 Wochen ohne Ribavirin. HCV-Genotyp 3: Patienten mit kompensierter Zirrhose und/oder Patienten, bei denen eine frühere Behandlung versagt hat: 24 Wochen in Kombination mit Ribavirin. ≥ 3 Jahre und 17 bis 35 kg [1] Ledipasvir 45 mg + Sofosbuvir 200 mg: 1 x täglich in 1 Dosis Behandlungsdauer: HCV-Genotypen 1, 4, 5 oder 6: Patienten ohne Zirrhose: 12 Wochen. Bei therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp 1 kann eine Behandlungsdauer von 8 Wochen in Betracht gezogen werden. Patienten mit kompensierter Zirrhose: 24 Wochen. In Kombination mit Ribavirin: 12 Wochen. Patienten nach Lebertransplantation: 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin. Wenn Ribavirin nicht vertragen wird oder nicht in Frage kommt: Patienten ohne Zirrhose: Ledipasvir + Sofosbuvir für 12 Wochen; Patienten mit Zirrhose: Ledipasvir + Sofosbuvir für 24 Wochen. Patienten mit dekompensierter Zirrhose, unabhängig vom Transplantationsstatus: 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin oder 24 Wochen ohne Ribavirin. HCV-Genotyp 3: Patienten mit kompensierter Zirrhose und/oder Patienten, bei denen eine frühere Behandlung versagt hat: 24 Wochen in Kombination mit Ribavirin. ≥ 3 Jahre und ≥ 35 kg [1] Ledipasvir 90 mg + Sofosbuvir 400 mg: 1 x täglich in 1 Dosis Behandlungsdauer: HCV-Genotypen 1, 4, 5 oder 6: Patienten ohne Zirrhose: 12 Wochen. Bei therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp 1 kann eine Behandlungsdauer von 8 Wochen in Betracht gezogen werden. Patienten mit kompensierter Zirrhose: 24 Wochen. In Kombination mit Ribavirin: 12 Wochen. Patienten nach Lebertransplantation: 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin. Wenn Ribavirin nicht vertragen wird oder nicht in Frage kommt: Patienten ohne Zirrhose: Ledipasvir + Sofosbuvir für 12 Wochen; Patienten mit Zirrhose: Ledipasvir + Sofosbuvir für 24 Wochen. Patienten mit dekompensierter Zirrhose, unabhängig vom Transplantationsstatus: 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin oder 24 Wochen ohne Ribavirin. HCV-Genotyp 3: Patienten mit kompensierter Zirrhose und/oder Patienten, bei denen eine frühere Behandlung versagt hat: 24 Wochen in Kombination mit Ribavirin.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Das Nebenwirkungsprofil von Kindern zwischen 12-18 Jahren entspricht dem von Erwachsenen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Kopfschmerzen, Erschöpfung
Häufig (1-10 %): Hautausschlag
Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

Kontraindikationen allgemein

• gleichzeitige Anwendung mit Rosuvastatin
• Anwendung zusammen mit starken P-gp-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin und Johanniskraut)

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie – insbesondere in den ersten 3 Monaten – ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen.

Ein HBV-Screening sollte bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung durchgeführt werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Bei Patienten mit Versagen einer Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir ist in den meisten Fällen eine Selektion von NS5A-Resistenzmutationen zu beobachten. Solche Patienten könnten für die Behandlung der HCV-Infektion auf andere Arzneimittelklassen angewiesen sein.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

Wechselwirkungen

Ledipasvir und Sofosbuvir sind Substrate des Wirkstofftransporters P-Glykoprotein (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP). Ledipasvir ist ein Inhibitor des P-gp und des BCRP.

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), z.B. Rosuvastatin, Atorvastatin, Pravastatin	Erhöhte Serumkonzentration und (stark) verstärkte Wirkung der Statine möglich.	Kombination mit Rosuvastatin kontraindiziert. Bei unvermeidbaren Kombinationen mit anderen Statinen ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen der Statine.
starke P-Glykoprotein-Induktoren im Darm, z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut	Verlust der Wirksamkeit von Ledipasvir und Sofosbuvir durch beschleunigte Elimination möglich.	Kombination kontraindiziert.
mittelstarke P-Glykoprotein-Induktoren im Darm, z.B. Oxcarbazepin	Verringerte Wirksamkeit von Ledipasvir und Sofosbuvir durch beschleunigte Elimination möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis erhöhen und Monitoring auf ausreichende Wirkung von Sofosbuvir.
P-Glykoprotein-Substrate	P-gp-Inhibition durch Ledipasvir. Verstärkte Wirkung der Interaktionspartner möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen der Interaktionspartner.
P-Glykoprotein-Inhibitoren	P-gp-Inhibition durch Interaktionspartner. Verstärkte Wirkung von Ledipasvir und Sofosbuvir möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen von Ledipasvir und Sofosbuvir.
Vitamin-K-Antagonisten, z.B. Warfarin, Phenprocoumon	Evtl. Erhöhung der Produktion von Gerinnungsfaktoren durch Verbesserung der Leberfunktion.	Überwachung des INR-Werts und ggf. Dosisanpassung des Vitamin-K Antagonisten.
Protonenpumpenhemmer, z.B. Omeprazol, Pantoprazol	Verminderte antivirale Wirksamkeit von Ledipasvir und Sofosbuvir nicht auszuschließen.	Zeitlicher Abstand von 4 Stunden empfohlen.
Antazida, z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat	Verringerte Plasmakonzentration von Ledipasvir und Sofosbuvir und möglicherweise verringerte Wirksamkeit.	Protonenpumpeninhibitoren sollten nicht vor Ledipasvir und Sofosbuvir eingenommen werden.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• ANTIVIRALE MITTEL ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

DIREKT WIRKENDE ANTIVIRALE MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Aciclovir - oral und intravenös Acic®, Wariviron®, Zovirax®	J05AB01
	Cidofovir Vistide®	J05AB12
	Ganciclovir Cymeven®	J05AB06
	Remdesivir Veklury®	J05AB16
	Valaciclovir Valtrex®	J05AB11
	Valganciclovir Valcyte®	J05AB14

Phosphonsäure-Derivate
	Foscarnet Foscavir®	J05AD01

Proteasehemmer
	Atazanavir Reyataz®	J05AE08
	Ritonavir Norvir®	J05AE03

Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Abacavir Ziagen®	J05AF06
	Emtricitabin Emtriva®	J05AF09
	Entecavir Baraclude®	J05AF10
	Lamivudin Epivir®, Zeffix®	J05AF05
	Tenofoviralafenamid Vemlidy®	J05AF13
	Tenofovirdisoproxil Viread®	J05AF07
	Zidovudin Retrovir®	J05AF01

Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Doravirin Pifeltro®	J05AG06
	Etravirin Intelence®	J05AG04
	Nevirapin Viramune®	J05AG01

Neuraminidasehemmer
	Oseltamivir Tamiflu®	J05AH02
	Zanamivir Relenza®, Dectova®	J05AH01

Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV Infektionen, Kombinationen
	Bictegravir + Emtricitabin + Tenofoviralafenamid Biktarvy®	J05AR20
	Dolutegravir + Abacavir + Lamivudin Triumeq®	J05AR13
	Dolutegravir + Lamivudin Dovato®	J05AR25
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Elvitegravir + Cobicistat Genvoya®	J05AR18
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Rilpivirin Odefsey®	J05AR19
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil Truvada®	J05AR03
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil + Elvitegravir + Cobicistat Stribild®	J05AR09
	Lopinavir + Ritonavir Kaletra®; Syn.: LPV	J05AR10

Andere antivirale Mittel
	Dolutegravir Tivicay®	J05AX12
	Raltegravir Isentress®	J05AX08
	Tecovirimat	J05AX24

Antivirale Mittel zur Behandlung von Hepatitis C Infektionen
	Glecaprevir + Pibrentasvir Maviret®	J05AP57
	Sofosbuvir Sovaldi®	J05AP08
	Sofosbuvir + Velpatasvir Epclusa®	J05AP55

Referenzen

1. Gilead Sciences International Ltd. , SmPC Harvoni (EU/1/14/958) Rev 21, 29-07-2020, www.ema.europa.eu
2. Gilead, SmPC Harvoni® befilmtes Granulat im Beutel (EU/1/14/958/004), 07/2020
3. Gilead, SmPC Harvoni® Filmtabletten (EU/1/14/958/001), 07/2020
4. Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e.V. (DGVS), S3-Leitlinie „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV) -Infektion“ (Registernummer 021 - 012), AWMF, Stand: 31.12.2017 , gültig bis 30.12.2022
5. S. Wirth, Aktuelle Therapie der chronischen Hepatitis C bei Kindern und Jugendlichen, Monatsschrift Kinderheilkunde, 5. Januar 2021, https://link.springer.com/article/10.1007/s00112-021-01122-y

Änderungsverzeichnis

• 26 Juli 2021 12:27: Neue Monographie

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung

• Die höchsten dokumentierten Dosen von Ledipasvir und Sofosbuvir waren 120 mg zweimal täglich über 10 Tage bzw. eine Einzeldosis von 1.200 mg.
• In diesen Studien mit gesunden Probanden wurden bei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die Nebenwirkungen waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Placebogruppen beobachtet wurden.
• Therapie:
  • Es gibt kein spezifisches Antidot.
  • Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität hin überwacht werden.
  • Die Behandlung einer Überdosierung umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen einschließlich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten.
  • Hämodialyse führt wahrscheinlich nicht zu einer bedeutsamen Entfernung von Ledipasvir, da Ledipasvir in hohem Maß an Plasmaproteine gebunden ist.
  • Der zirkulierende Hauptmetabolit von Sofosbuvir, GS-331007, kann mittels Hämodialyse mit einem Extraktionsverhältnis von 53 % wirksam entfernt werden.

[SmPC]