Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Naloxon wird hauptsächlich in der Leber durch Dealkylierung mit Reduktion der 6-Ketogruppe und Konjugation mit Glucuronsäure metabolisiert und mit dem Urin in unveränderter Form und in Form von Metaboliten ausgeschieden. [SmPC Naloxon]

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Neugeborenen (n=29) mit Atemdepression aufgrund der Verabreichung von Opioiden an die Mutter innerhalb von 4 Stunden vor der Geburt, nach intravenöser (über die Nabelvene) und intravenöser Verabreichung mit unterschiedlichen Dosen festgestellt [Moreland 1980]:

PK Parameter (Mittelwert ± SD)	Dosis: 35 microg. i.v. n = 6	Dosis: 70 microg. i.v. n = 6	Dosis: 200 microg. i.m. n = 17
Cmax (ng/mL)	8,2 ± 4,91	13,7 ± 4,81	18,6 ± 8,02,3
T1/2 (h)	3,53 ± 2,20	2,65 ± 1,30	NR
Vd (L/kg)	2,20 ± 1,18	1,78 ± 0,73	NR
ClPlasma (mL/kg/h)	564 ± 488	576 ± 372	NR

¹Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels variierte. In fünf Fällen wurden die Spitzenwerte innerhalb von 5 Minuten nach der Verabreichung erreicht, in den übrigen Fällen stiegen die Plasmaspiegel bis zu 40 Minuten lang an.
²Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmaspiegel lag zwischen 0,5 und 2 Stunden (Mittelwert 1,2 Stunden).
³Die C_max von 18,6 ± 8,0 ng/mL war statistisch signifikant größer als 8,2 ± 4,9 ng/mL, aber nicht statistisch signifikant größer als 13,7 ± 4,8 ng/mL.

Bei i.m. Verabreichung dauerte es länger bis zum Erreichen der Höchstwerte als bei i.v. Verabreichung, was möglicherweise auf die Bildung eines Wirkstoffdepots an der Injektionsstelle zurückzuführen ist. Die T_1/2 nach i.v. Verabreichung war zwei- bis dreimal so lang wie bei Erwachsenen (1 - 1,5 Stunden), was wahrscheinlich auf die geringere Fähigkeit von Neugeborenen zurückzuführen ist, Arzneimittel zu metabolisieren, da Naloxon in erster Linie über die Glucuronidierung ausgeschieden wird, die bei Neugeborenen noch nicht vollständig entwickelt ist. Die bei einigen Neugeborenen beobachtete relativ lange Zeit bis zum Erreichen der Höchstwerte ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Naloxon nach der Injektion in der Nabelvene verbleibt, wodurch sich der Beginn der pharmakologischen Wirkung von Naloxon verzögert und ihr Ausmaß verringert [Moreland 1980].

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Frühgeborenen (n=10) mit narkotisch induzierter Depression des Zentralnervensystems oder Apnoe-Behandlung nach intravenöser Verabreichung festgestellt [Stile 1987]:

PK Parameter Mittelwert ± SD (Bereich)	Dosis: 0,04 mg/kg i.v. n = 10
Cmax (ng/mL)	18,7 ± 4,2
T1/2 (min)	70,8 ± 35,6 (29 - 122)
Vd (L/kg)1	3,52 ± 1,20 (2,39 - 6,09)
Cltotal (mL/kg/min)	39,13 ± 14,53 (24,6 - 74,0)

¹V_d korrelierte signifikant mit dem Geburtsgewicht

Die pharmakokinetischen Parameter bei Frühgeborenen deuten darauf hin, dass die T_1/2 von Naloxon mit der bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar ist (1 - 1,5 Stunden), im Gegensatz zu Reifgeborenen, was teilweise auf die bei Reifgeborenen verwendete Verabreichungsmethode (über die Nabelvene) zurückzuführen sein könnte. Die kurze T_1/2 bei Frühgeborenen könnte darauf hindeuten, dass Naloxon über einen anderen Weg metabolisiert wird. Obwohl die Fähigkeit, Substanzen durch Glucuronidierung und Dealkylierung zu verstoffwechseln, reduziert ist, scheinen andere Reaktionen wie die Sulfat- und Glycin-Konjugation in ähnlichen Aktivitäten wie bei Erwachsenen vorhanden zu sein [Stile 1987].

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Überdosierung von Opioiden, vermutet oder bekannt
  • intravenös/intramuskulär
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen
  •  endotracheal
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label
  •  nasal
    • ≥14 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

• Atemdepression nach Verabreichung von Opioiden an die Mutter vor der Geburt
  • intravenös/intramuskulär
    • Neugeborene: zugelassen

• Überdosierung von Opioiden während der Anästhesie/zur postoperativen Schmerzbekämpfung
  • intravenös
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen

• Juckreiz infolge terminaler Leber-/Niereninsuffizienz
  • intravenös
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Juckreiz infolge terminaler Leber-/Niereninsuffizienz
Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre 0,5 microg./kg/Stunde, Dauerinfusion. off-label

Vollständige oder teilweise Aufhebung von zentralnervösen Dämpfungszuständen und Atemdepression verursacht durch natürliche und synthetische Opioide

Intravenös / intramuskulär / subkutan Frühgeborene (Gestationsalter <37 Wochen) and Neugeborene [2] [12] [13] [14] 1,5 - 3 microg./kg/Dosis, bei Bedarf. Langsam titrieren und bei Bedarf mit einer höheren Dosis wiederholen, wenn nach 2 - 3 Minuten noch keine ausreichende Wirkung eingetreten ist. Bei chronischen Opioidkonsumenten zu Beginn so niedrig wie möglich dosieren, um einen akuten Opioidentzug zu verhindern. Da die Wirkungsdauer von Opioiden die von Naxolon übersteigen kann, ist eine kontinuierliche Überwachung der Atmung unerlässlich und wiederholte Naloxonverabreichungen (i.m./s.c.) oder eine kontinuierliche Infusion (i.v.) mit 1 - 2 microg./kg/h können erforderlich sein, um wiederkehrende Apnoen zu verhindern. 1 Monat bis 18 Jahre [2] [12] [13] [14] 1,5 - 3 microg./kg/Dosis, bei Bedarf. Titrate slowly and repeat dose every 2 – 3 minutes until respiratory function is restored to a satisfactory level.. Bei chronischen Opioidkonsumenten zu Beginn so niedrig wie möglich dosieren, um einen akuten Opioidentzug zu verhindern. Da die Wirkungsdauer von Opioiden die von Naxolon übersteigen kann, ist eine kontinuierliche Überwachung der Atmung unerlässlich und wiederholte Naloxonverabreichungen (i.m./s.c.) oder eine kontinuierliche Infusion (i.v.) mit 1 - 2 microg./kg/h können erforderlich sein, um wiederkehrende Apnoen zu verhindern.

Überdosierung von Opioiden, vermutet oder bekannt

Nasal ≥ 14 Jahre [6] 1,8 mg/Dosis, bei Bedarf nach 2-3 min wiederholt werden. Die empfohlene Dosis wird in ein Nasenloch verabreicht. Sollte eine weitere Dosis benötigt werden, wird diese in das andere Nasenloch verabreicht. Intravenös / intramuskulär / subkutan Frühgeborene (Gestationsalter <37 Wochen) and Neugeborene [9] [14] 10 microg./kg/Dosis, Bolus. Max: 400 microg./Dosis. Bei Bedarf mit einer höheren Dosis von 100 microg./kg wiederholen, wenn nach 3 Minuten noch keine Wirkung eingetreten ist. 1 Monat bis 18 Jahre [2] [18] [19] 10 microg./kg/Dosis, Bolus. Max: 400 microg./Dosis. Bei Bedarf mit einer höheren Dosis von 0,1 mg/kg wiederholen, wenn nach 3 Minuten noch keine Wirkung eingetreten ist.

Atemdepression nach Verabreichung von Opioiden an die Mutter vor der Geburt

Intravenös / intramuskulär / subkutan Neugeborene [18] [19] 10 microg./kg/Dosis, bei Bedarf nach 2-3 Minuten wiederholen, wenn Wirkung ausbleibt. Da die Wirkungsdauer von Opioiden die von Naloxon möglicherweise übersteigt, ist eine kontinuierliche Überwachung der Atmung unerlässlich, und eine wiederholte Naloxon-Gabe kann notwendig sein, um eine wiederkehrende Apnoe zu verhindern. Aus diesem Grund ist eine Monitorüberwachung über 24 h nach der Verabreichung von Naloxon erforderlich. Naloxon darf nicht an Neugeborene verabreicht werden, deren Mutter eventuell Suchtmittel eingenommen hat, da Naloxon in diesem Fall akute Entzugserscheinungen auslösen kann.

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Naloxon ist in Dosen von bis zu 10 microg/kg bei Säuglingen (< 6 Monate) sicher, da es keine unerwünschten stimulierenden Wirkungen auf die Opioidrezeptoren oder das Herz-Kreislauf-System verursacht. Es blockiert wirksam die Opioidwirkungen, ohne zusätzliche Veränderungen der Herzfrequenz oder des Blutdrucks zu verursachen [Fischer 1974].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Schwindel, Kopfschmerzen
• Tachykardie, Hypotonie, Hypertonie
• Übelkeit, Erbrechen
• postoperative Schmerzen

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• anaphylaktischer Schock
• Krampfanfälle
• Arrhythmien, Bradykardie, Kammerflimmern, Herzstillstand
• Lungenödem

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

Neben Überempfindlichkeiten gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil sind keine weiteren Gegenanzeigen bekannt.

 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Eine schnelle Injektion wirkt stark emetisch.
Die Wirkungsdauer von Naloxon ist kürzer als die von Opioiden: eine Langzeitbeobachtung ist erforderlich, da ein Rebound-Effekt auftreten kann. In solchen Situationen ist die Verabreichung einer Dauerinfusion zu erwägen [Vila 1979; Karl 1996].
Bei Neugeborenen: zunächst für eine gute Beatmung sorgen. Naloxon darf nicht an Neugeborene verabreicht werden, deren Mutter eventuell Suchtmittel eingenommen hat, da Naloxon in diesem Fall akute Entzugserscheinungen auslösen kann.
Kann auch subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wenn die periphere Durchblutung des Neugeborenen ausreicht. Überwachung nach der Verabreichung über 24 h.

Vorsicht ist geboten bei Personen mit bekannter oder vermuteter Opioidabhängigkeit, einschließlich Neugeborenen von Müttern mit bekannter Opioidabhängigkeit. In diesen Fällen kann ein abrupter und vollständiger Entzug der narkotischen Wirkung zu einem akuten Entzugssyndrom (Bluthochdruck, Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand, Lungenödem) führen, das auch bei Neugeborenen solcher Patienten auftreten kann. [Deshpande 2009].

Eine zu hohe Dosierung kann zum völligen Verlust der Schmerzlinderung, zu Nervosität und Blutdruckanstieg führen. Ein zu schnelles Abklingen der Opioidwirkung kann zu Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Hyperventilation, Schwindel, Bluthochdruck, Tachykardie, Zittern, Krämpfen und Herzstillstand führen.
Bei adipösen Kindern ist eine auf das Körpergewicht bezogene Dosierung vorzuziehen [Ross 2015; Wells 2020].

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Clonidin	Naloxon hat keinen Einfluss auf die Blutdruckeffekte von Clonidin bei Gesunden. Bei hospitalisierten Patienten kommt es in der Hälfte der Fälle zu einem Blutdruckanstieg und verstärkten Absetzsymptomen.	Monitoring der Blutdruck-Einstellung in den ersten Tagen unter dieser Kombination notwendig.
Buprenorphin	verminderte Wirkung von Naloxon	Bei einer unzureichenden Aufhebung der Buprenorphin induzierten Atemdepression sollte der Patient künstlich beatmet werden.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• VARIA
• ALLE ÜBRIGEN THERAPEUTISCHEN MITTEL

ALLE ÜBRIGEN THERAPEUTISCHEN MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Antidote
	Flumazenil Anexate®	V03AB25
	Hydroxocobalamin - Antidot Cyanokit®; Syn: Vitamin B12	V03AB33
	Iodid - Hochdosis Syn: Jodid	V03AB21
	Protamin	V03AB14
	Sugammadex Bridion®	V03AB35

Eisen-Chelatbildner
	Deferasirox Exjade®	V03AC03
	Deferipron Ferriprox®; Syn: DFP	V03AC02
	Deferoxamin Desferal®; Syn: DFO	V03AC01

Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie
	Calciumacetat Calcet®, Renacet®	V03AE07
	Eisen(III)oxidsaccharat - oral Velphoro®; Syn.: Eisenoxidsaccharat, Eisenoxidsucrose, Ferrioxidsaccharat, Eisen(III)hydroxid-Sucrose-Komplex, Sucroferric Oxyhydroxide	V03AE05
	Sevelamer Renagel®, Renvela®	V03AE02

Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika
	Folinsäure Leucovorin®	V03AF03
	Mercaptoethansulfonsäure (Mesna) Uromitexan	V03AF01
	Rasburicase Fasturtec®	V03AF07

Mittel zur Behandlung der Hypoglykämie
	Diazoxid Proglicem®	V03AH01

Referenzen

1. Rademaker C.M.A. et al., Arzneimittel-Formularium für Kinder [Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen], 2007
2. Hameln Pharmaceuticals GmbH, SmPC Naloxon (RVG 28361), 05/2020
3. Niederländische Vereinigung für Kinderheilkunde [Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)], Leitlinie zur Schmerzbestimmung und -behandlung bei Kindern [Richtlijn pijnmeting en behandeling pijn bij kinderen], www.nvk.nl, 2007, http://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnenenindicatoren/Richtlijnen/Pijnmetingenbehandelingvan/tabid/348/language/nl-NL/Default.aspx, 99
4. Niederländische Vereinigung für Kinderheilkunde [Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK)], Leitlinie zur Reanimation bei Neugeborenen [Richtlijn Reanimatie van de pasgeborene], www.nvk.nl, 2008, http://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnenenindicatoren/Richtlijnen/Reanimatievanpasgeborenen/tabid/352/language/nl-NL/Default.aspx, 29-30
5. Kamps WA et al., Lehrbuch zur Therapiebegleitung in der pädiatrischen Onkologie [Werkboek ondersteundende behandeling kinderoncologie], VU Uitgeverij, 2005
6. Mundipharma Corporation (Ireland) Limited, SmPC Nyxoid (EU/1/17/1238) Rev 7, 22-09-2022, www.ema.europa.eu
7. Deshpande G, et al., Cardiac arrest following naloxone in an extremely preterm neonate., Eur J Pediatr, 2009, 168(1, 115-7
8. Stile IL, et al., The pharmacokinetics of naloxone in the premature newborn, Dev Pharmacol Ther., 1987, 10(6), 454-9
9. Elmekkawi A,et al. , Use of naloxone to minimize extubation failure after premedication for INSURE procedure in preterm neonates., J Neonatal Perinatal Med, 2016, 9(4), 363-70
10. Moreland TA, et al., Naloxone pharmacokinetics in the newborn, Br J Clin Pharmacol., 1980, 9(6), 609-12
11. Fischer CG, et al. , The respiratory and narcotic antagonistic effects of naloxone in infants., Anesth Analg, 1974, 53(6), 849-52
12. Vilà R, et al., Respiratory depression following epidural morphine in an infant of three months of age., Paediatr Anaesth, 1997, 7(1), 61-4
13. Karl HW, et al., Respiratory depression after low-dose caudal morphine, Can J Anaesth, 1996, 43(10), 1065-7
14. Amomed Pharma GmbH. , SmPC Naloxon Amomed 0,4 mg/ml Injektionslösung. (Z.Nr 1-27262) , www.basg.gv.at, 05/2022
15. Ross EL, et al., Development of recommendations for dosing of commonly prescribed medications in critically ill obese children., Am J Health Syst Pharm, 2015, 72(7), 542-56
16. Wells M, et al., The utility of pediatric age-based weight estimation formulas for emergency drug dose calculations in obese children., J Am Coll Emerg Physicians Open., 2020, 1(5), 947-54
17. van Vonderen JJ, et al., Effects of naloxone on the breathing pattern of a newborn exposed to maternal opiates. , Acta Paediatr., 2012, 101(7), e309-12
18. B. Braun Melsungen AG, SmPC Naloxon B. Braun 0,4 mg/ml Injektions-/Infusionslösung (67923.00.00), 12/2017
19. ratiopharm GmbH, SmPC Naloxon-ratiopharm® 0,4 mg/ml Injektionslösung (15442.00.00), 09/2018
20. Mundipharma Corporation Limited, SmPC Nyxoid® 1,8 mg Nasenspray (EU/1/17/1238/001), 03/2019

Änderungsverzeichnis

• 10 Februar 2023 11:02: Neue Indikation für die nasale Anwendung basierend auf der Fachinformation Nyxoid hinzugefügt.
• 15 Januar 2021 11:17: Neue Monographie
• 02 November 2020 17:55: Neue Information zu Überdosierung von Opioiden

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung

Überdosierung:

• Parenterale Anwendung:
  • Die therapeutische Breite von Naloxon ist sehr groß. Einzeldosen von 10 mg Naloxonhydrochlorid intravenös und kumulative Dosen bis zu 90 mg/Tag subkutan wurden ohne Nebenwirkungen und Änderung der Laborwerte vertragen. Fälle mit Intoxikationssymptomen sind bisher nicht bekannt geworden.
• Nasale Anwendung:
  • Angesichts der Indikation und des breiten therapeutischen Bereichs ist keine Überdosierung zu erwarten.

Zu hohe Dosen heben bei postoperativer Anwendung nicht nur die Atemdepression, sondern auch die Schmerzfreiheit auf. Eine vollständige Antagonisierung bei opioidabhängigen Patienten provoziert ein akutes Entzugssyndrom.

^[Ref.]