Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Gesamtexposition von Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) und Kindern (2 bis 12 Jahre) gegenüber Deferasirox war nach Einzel- und Mehrfachdosen geringer als bei erwachsenen Patienten. Bei Kindern unter 6 Jahren war die Exposition um etwa 50 % niedriger als bei Erwachsenen. Da die Dosierung je nach Ansprechen individuell angepasst wird, sind keine klinischen Auswirkungen zu erwarten.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Transfusionsbedingte Eisenüberladung
  
  • oral
    • ≥2 Jahre bis <6 Jahre: zugelassen*
    • ≥6 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

• Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie-Syndrome
  
  • oral
    • ≥10 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen*

^{*wenn Deferoxamin kontraindiziert ist}

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Transfusionsbedingte Eisenüberladung

Oral Filmtablette 2 Jahre bis 18 Jahre [1] Initialdosis: 14 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 28 mg/kg/Tag. Initialdosis in Schritten von 3,5 - 7 mg/kg/Tag entsprechend des Serumferritin-Wertes titrieren. Falls keine Reduktion der Eisenspiegel im Körper erforderlich ist und bei Patienten, die außerdem <7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat erhalten: Initialdosis: 7 mg/kg/Tag in 1 Dosis Falls eine Reduktion erhöhter Eisenspiegel im Körper erforderlich ist und bei Patienten, die außerdem >14 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat erhalten: Initialdosis: 21 mg/kg/Tag in 1 Dosis Bei Umstellung von Deferoxamin auf Deferasirox: 33 % der Deferoxamin-Dosis = Deferasirox-Dosis. Bei Kindern im Alter zwischen 2 und 5 Jahren können höhere Dosen als bei Erwachsenen erforderlich sein (siehe Pharmakokinetik). Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 2 Jahre bis 18 Jahre [1] Initialdosis: 20 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 40 mg/kg/Tag. Initialdosis in Schritten von 5 - 10 mg/kg/Tag entsprechend des Serumferritin-Wertes titrieren. Falls keine Reduktion der Eisenspiegel im Körper erforderlich ist und bei Patienten, die außerdem <7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat erhalten: Initialdosis: 10 mg/kg/Tag in 1 Dosis Falls eine Reduktion erhöhter Eisenspiegel im Körper erforderlich ist und bei Patienten, die außerdem >14 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat erhalten: Initialdosis: 30 mg/kg/Tag in 1 Dosis Bei Umstellung von Deferoxamin auf Deferasirox: 50 % der Deferoxamin-Dosis = Deferasirox-Dosis. Bei Kindern im Alter zwischen 2 und 5 Jahren können höhere Dosen als bei Erwachsenen erforderlich sein (siehe Pharmakokinetik).

Nicht-transfusionsabhängige Thalassämie-Syndrome

Oral Filmtablette 10 Jahre bis 18 Jahre [1] 7 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 14 mg/kg/Tag. Dosisanpassung alle 3 - 6 Monate basierend auf der Lebereisenkonzentration (LIC) und dem Serumferritin-Wert: LIC ≥ 7 mg Fe/g Trockengewicht (TG) oder Serumferritin > 2000 μg/l: schrittweise Dosiserhöhung um 3,5 - 7 mg/kg/Tag, LIC < 7 mg Fe/g Trockengewicht oder Serumferritin ≤ 2000 μg/l: schrittweise Dosisreduktion um 3,5 - 7 mg/kg/Tag. Therapie nur beginnen, wenn Anzeichen einer Eisenüberladung vorliegen (LIC ≥ 5 mg Fe/g TG oder dauerhaftes Serumferritin > 800 μg/l). Therapie beenden, wenn ein zufriedenstellender Körpereisenspiegel erreicht wurde (LIC < 3 mg Fe/g TG oder dauerhaftes Serumferritin < 300 μg/l). Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen 10 Jahre bis 18 Jahre [1] 10 mg/kg/Tag in 1 Dosis. Max: 20 mg/kg/Tag. Dosisanpassung alle 3 - 6 Monate basierend auf der Lebereisenkonzentration (LIC) und dem Serumferritin-Wert: LIC ≥ 7 mg Fe/g Trockengewicht (TG) oder Serumferritin > 2000 μg/l: schrittweise Dosiserhöhung um 5 - 10 mg/kg/Tag, LIC < 7 mg Fe/g Trockengewicht oder Serumferritin ≤ 2000 μg/l: schrittweise Dosisreduktion um 5 - 10 mg/kg/Tag. Therapie nur beginnen, wenn Anzeichen einer Eisenüberladung vorliegen (LIC ≥ 5 mg Fe/g TG oder dauerhaftes Serumferritin > 800 μg/l). Therapie beenden, wenn ein zufriedenstellender Körpereisenspiegel erreicht wurde (LIC < 3 mg Fe/g TG oder dauerhaftes Serumferritin < 300 μg/l).

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

Kontraindiziert.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

Kontraindiziert.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Kontraindiziert.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Diarrhö wird bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren häufiger berichtet als bei älteren Patienten.
Eine renale Tubulopathie wurde hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen mit einer Beta-Thalassämie berichtet, die mit Deferasirox behandelt wurden.
Berichten nach der Markteinführung zufolge trat die Mehrzahl der Fälle von metabolischer Azidose bei Kindern im Zusammenhang mit einem Fanconi-Syndrom auf.
Akute Pankreatitis wurde insbesondere bei Kindern und Jugendlichen berichtet.
In zwei klinischen Studien wurden Wachstum und sexuelle Entwicklung von pädiatrischen Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Deferasirox behandelt wurden, nicht beeinflusst.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Angstzustände, Schlafstörungen
• Kopfschmerz, Schwindel
• Katarakt, Makulopathie
• Taubheit
• laryngeale Schmerzen
• Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Blähungen, Dyspepsie, Gastrointestinale Blutungen, Magenulkus (einschließlich multipler Ulzera), Zwölffingerdarmgeschwür, Gastritis
• erhöhte Transaminasen, Hepatitis, Cholelithiasis
• Hautausschlag, Juckreiz, Pigmentierungsstörung
• erhöhtes Serumkreatinin, Proteinurie, renal-tubuläre Störung (erworbenes Fanconi-Syndrom), Glukosurie
• Fieber, Ödeme, Müdigkeit

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Panzytopenie, Thrombozytopenie, verschlimmerte Anämie, Neutropenie
• anaphylaktische Reaktionen, Angioödem
• metabolische Azidose
• gastrointestinale Perforation, akute Pankreatitis
• Leberversagen
• Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
• akutes Nierenversagen, tubulointerstitielle Nephritis, Nephrolithiasis, renale tubuläre Nekrose

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Kombination mit anderen Eisenchelat-Therapien, da die Sicherheit solcher Kombinationen nicht belegt ist.
• Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <60 ml/min.

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Bei pädiatrischen Patienten mit nicht-transfusionsbedingten Thalassämiesyndromen darf die Dosis nicht über 10 mg/kg liegen. Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Kontrolle der Lebereisen-konzentration (LIC) und des Serum-Ferritins erforderlich, um einer starken Chelatbildung vorzubeugen. Neben den monatlichen Bestimmungen des Serum-Ferritins muss bei diesen Patienten alle 3 Monate die LIC kontrolliert werden, wenn das Serum-Ferritin ≤800 μg/l beträgt.

Die Tagesdosis sollte um 7 mg/kg (Filmtablette) oder 10 mg/kg (dispergierbare Tablette) reduziert werden, wenn bei zwei aufeinanderfolgenden Kontrolluntersuchungen folgende Nierenparameter bestimmt werden und es keine andere Erklärung gibt: Ein Serumkreatinin über dem altersentsprechenden ULN und/oder eine Kreatinin-Clearance < 90 ml/min.

Die Therapie ist zu unterbrechen, wenn diese nicht zu einem Serumkreatininwert ≤ 33 % über dem Mittelwert der Messungen vor der Behandlung und einer berechneten Kreatinin-Clearance > 90 ml/min führt.

Bei Kindern ist jährlich das Wachstum und die (sexuelle) Entwicklung zu kontrollieren. Bei Kindern zwischen 2-5 Jahren wurde häufiger Diarrhoe verzeichnet als bei älteren Patienten. Bei Patienten, die unter einem Flüssigkeitsverlust (wie Durchfall oder Erbrechen) leiden, insbesondere bei akut erkrankten Kindern, sollte auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden.

Die Erfahrung mit Kindern mit nicht-transfusionsbedingter Thalassämie ist beschränkt und eine sorgfältige Kontrolle erforderlich.

Fälle von schweren Formen der Nierentubulopathie (wie etwa das Fanconi-Syndrom) und Nierenversagen einhergehend mit Bewusstseinsveränderungen im Rahmen einer hyperammonämischen Enzephalopathie wurden hauptsächlich bei Kindern berichtet. Es wird empfohlen bei ungeklärten Veränderungen des mentalen Zustands, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die Ammoniakwerte zu bestimmen. [SmPC Exjade]

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

•  Nierenfunktion:
  • Der Serumkreatininspiegel, die Kreatinin-Clearance und/oder die Plasma-Cystatin-C-Spiegel sollten vor Therapiebeginn, während des ersten Monats nach Beginn oder nach einer Änderung der Therapie mit Deferasirox wöchentlich und danach monatlich überprüft werden.
  • Patienten mit vorbestehenden Nierenschäden und Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, können ein erhöhtes Risiko für Komplikationen haben.
  • Eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung kann auch beim Auftreten von abnormen Werten der tubulären Marker und/oder soweit klinisch angezeigt in Erwägung gezogen werden:
    • Proteinurie (Untersuchungen sollten vor Therapiebeginn und danach monatlich durchgeführt werden)
    • Glukosurie bei nicht-diabetischen Patienten und erniedrigte Serumspiegel von Kalium, Phosphat, Magnesium oder Harnsäure, Phosphaturie, Aminoazidurie.
• Leberfunktion:
  • Es wird empfohlen, Serumtransaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase vor Behandlungsbeginn, alle 2 Wochen innerhalb des ersten Monats und danach monatlich zu überprüfen.
  • Deferasirox wird bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen (Child-Pugh-Klasse C).
• Bei Patienten mit einer geringen Lebenserwartung (z.B. myelodysplastisches Syndrom der Hoch-Risikogruppe), insbesondere, wenn Begleiterkrankungen das Risiko von unerwünschten Ereignissen erhöhen könnten, kann der Nutzen von Deferasirox eingeschränkt und geringer sein als die Risiken.
• Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter 50.000/mm³ (50×10⁹/l).
• Hörstörungen (vermindertes Hörvermögen) und Sehstörungen (Linsentrübungen) wurden berichtet. Ein Hörtest und eine augenärztliche Untersuchung (einschließlich Spiegelung des Augenhintergrunds) werden vor Einleitung der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen (alle 12 Monate) empfohlen.
• Kardiale Dysfunktion ist eine bekannte Komplikation der schweren Eisenüberladung. Die kardiale Funktion sollte bei Patienten mit schwerer Eisenüberladung während einer Langzeitbehandlung mit Deferasirox überprüft werden.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Deferasirox wird über UGT-Enzyme metabolisiert und kann CYP-Enzyme beeinflussen (Abschnitt in Fachinformation zu Biotransformation beachten).

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
andere Eisenchelatoren, z.B. Deferoxamin, Deferipron	Die Sicherheit von Deferasirox in Kombination mit anderen Eisenchelatoren ist gemäß Fachinformation nicht belegt.	Kombination kontraindiziert
UGT-Induktoren, z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Ritonavir	Steigerung des Metabolismus von Deferasirox. Erniedrigte Serumkonzentration und (stark) verringerte Wirkung von Deferasirox möglich.	Das Serumferritin des Patienten sollte  während und nach der Kombination überprüft und die Dosis von Deferasirox bei Bedarf angepasst werden.
Ascorbinsäure, ascorbinsäurehaltige Arznei-/Lebens-/Nahrungsergänzungsmittel	Verschlechterung der Herzfunktion durch hohe Vitamin-C-Dosen möglich.	Patienten mit Herzinsuffizienz sollen kein zusätzliches Vitamin C erhalten. Ist die Behandlung notwendig, sollten Vorsichtsmaßnahmen, wie Überwachung der Herzfunktion, bedacht werden.
Busulfan	Die Busulfan-Plasmakonzentration kann deutlich erhöht sein.	Falls möglich, soll die Pharmakokinetik einer Busulfan-Testdosis ermittelt werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen. Die Dosis soll auch wieder angepasst werden, wenn Deferasirox abgesetzt wird.
aluminiumhaltige Antazida, z.B. Algeldrat, Magaldrat, Hydrotalcit	Verminderte Wirksamkeit von Deferasirox nicht auszuschließen.	Vorsichtshalber nicht zusammen mit Aluminiumsalzen einnehmen.
Anionenaustauscherharzen (Gallensäurebindern), z.B. Colestyramin	Verminderte Absorption von Deferasirox und dadurch verminderte Bioverfügbarkeit.	Zeitlich möglichst weit getrennt voneinander einnehmen.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Antidote
	Flumazenil Anexate®	V03AB25
	Hydroxocobalamin - Antidot Cyanokit®; Syn: Vitamin B12	V03AB33
	Iodid - Hochdosis Syn: Jodid	V03AB21
	Naloxon Nyxoid®	V03AB15
	Protamin	V03AB14
	Sugammadex Bridion®	V03AB35

Eisen-Chelatbildner
	Deferipron Ferriprox®; Syn: DFP	V03AC02
	Deferoxamin Desferal®; Syn: DFO	V03AC01

Mittel zur Behandlung der Hyperkaliämie und Hyperphosphatämie
	Calciumacetat Calcet®, Renacet®	V03AE07
	Eisen(III)oxidsaccharat - oral Velphoro®; Syn.: Eisenoxidsaccharat, Eisenoxidsucrose, Ferrioxidsaccharat, Eisen(III)hydroxid-Sucrose-Komplex, Sucroferric Oxyhydroxide	V03AE05
	Sevelamer Renagel®, Renvela®	V03AE02

Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika
	Folinsäure Leucovorin®	V03AF03
	Mercaptoethansulfonsäure (Mesna) Uromitexan	V03AF01
	Rasburicase Fasturtec®	V03AF07

Mittel zur Behandlung der Hypoglykämie
	Diazoxid Proglicem®	V03AH01

Referenzen

1. Novartis Pharma BV, SPC Exjade (EU/1/06/356/001-003) 16-12-2016, www.ema.europa.eu
2. Novartis, SmPC EXJADE® Filmtabletten (EU/1/06/356/011), 07/2020

Änderungsverzeichnis

• 11 Februar 2022 10:22: Spezifizierung des Zulassungsstatus
• 29 Oktober 2021 14:57: Blaue Hand (Schulungsmaterial) hinzugefügt
• 30 Juni 2021 13:18: Neue Monographie