Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Pharmakokinetische Daten von pädiatrischen Patienten, denen Ciclosporin verabreicht worden ist, sind sehr begrenzt. Im Vergleich zu transplantierten Erwachsenen-Populationen sind die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zwischen Ciclosporin in der Pädiatrie vergleichbar. ^[Ref.]

Art der allogenen Transplantation	n	Alter	Clearance (ml/min/kg)	Assay
Niere	15	3 bis 16 Jahren	10,6 +/- 3,7	Cyclo-Trac spezifischer RIA
Niere	7	2 bis 16 Jahren	9,8-15,5
Leber	9	0,65 bis 6 Jahren	9,3 +/- 5,4	HPLC

Das Verteilungsvolumen bei Kindern nach Transplantation oder mit nephrotischem Syndrom entspricht etwa dem von Erwachsenen. Kinder weisen im Vergleich zu Erwachsenen eine erhöhte Clearance (etwa doppelt so hoch) auf. ^[Ref.]

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Prophylaxe Abstoßungsreaktion bei solider Organtransplantation / nach Knochenmarktransplantation
  
  • oral, intravenös
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: zugelassen

• Nephrotisches Syndrom
  
  • oral
    • ≥1 Jahr bis <18 Jahre: zugelassen

• Rescue-Therapie bei Colitis ulcerosa zum Aufschub der Kolektomie
  
  • intravenös, oral
    
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

• Psoriasis, schwer, refraktär
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

• Schwere atopische Dermatitis
  • oral
    • ≥1 Jahr bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Prophylaxe Abstoßungsreaktion bei solider Organtransplantation

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [4] [22] Initialdosis: Innerhalb von 12 Stunden vor der Transplantation starten mit 10 - 15 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Diese Dosis für 1-2 Wochen nach der Transplantation beibehalten. Erhaltungsdosis: Danach die Initialdosis schrittweise reduzieren auf 2 - 6 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Die Erhaltungsdosis sollte mindestens 3 Monate (vorzugsweise 6 Monate) fortgesetzt werden, bevor die Dosis nach bis zu 1 Jahr nach Transplantation allmählich auf Null reduziert wird. Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [5] Initialdosis 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Per os. Behandlungsdauer: 1-2 Wochen nach der Transplantation

Prophylaxe Abstoßungsreaktion nach Knochenmarktransplantation

Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [5] [24] Initialdosis: 1 Tag vor der Transplantation: 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: Per os. Behandlungsdauer: bis 1-2 Wochen nach der Transplantation Oral 1 Monat bis 18 Jahre [22] Initialdosis: Am Tag vor der Transplantation starten mit 12,5 - 15 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: 12,5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Die Erhaltungsdosis sollte mindestens 3 Monate (vorzugsweise 6 Monate) fortgesetzt werden, bevor die Dosis nach bis zu 1 Jahr nach Transplantation allmählich auf Null reduziert wird.

Nephrotisches Syndrom
Oral ≥ 1 Jahr [4] [22] 6 mg/kg/Tag in 2 Dosen.

Rescue-Therapie bei Colitis ulcerosa zum Aufschub der Kolektomie

Intravenös 1 Monat bis 18 Jahre [2] Initialdosis: 2 mg/kg/Tag, Dauerinfusion. Erhaltungsdosis: Anpassung je nach Blutspiegel, Zielwert 150-250 ng/ml. Behandlungsdauer: 7 Tage. Im Falle einer klinischen Remission ist auf die orale Dosierung umzustellen. off-label Oral 1 Monat bis 18 Jahre [2] Nachdem per intravenöser Verabreichung eine Remission erreicht worden ist: 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. off-label

Psoriasis, schwer, refraktär
Oral 1 Monat bis 18 Jahre Initialdosis: 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Erhaltungsdosis: < 3 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit einem pädiatrischen Spezialisten (Dermatologen), der Erfahrung in der Anwendung von Ciclosporin in dieser Indikation hat. off-label

Schwere atopische Dermatitis

Oral 1 Jahr bis 18 Jahre [3] [6] [9] [11] [14] [15] [16] [17] [20] Initialdosis: 3 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Über 3 - 6 Wochen. Erhaltungsdosis: 2 - 5 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Wenn innerhalb von 4 Wochen bei Gabe der höchsten tolerierten Dosis keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen von Ciclosporin in Betracht gezogen werden. Die Behandlung sollte mindestens 3 Monate lang fortgesetzt werden, wenn sich die Therapie als wirksam erwiesen hat. Beim Absetzen der Behandlung sollte die Dosis schrittweise reduziert werden. ALTERNATIV: Nach mindestens 1 Jahr täglicher Einnahme sollte eine Behandlung an 2 aufeinander folgenden Tagen pro Woche, gefolgt von einer 5-tägigen Pause, in Betracht gezogen werden [Garrido Colmenero, Blasco Morente und Tercedor Sanchez 2015]. Bei Adipositas sind niedrigere Dosen erforderlich, um die gleiche Plasmakonzentration zu erreichen. Eine genaue Überwachung wird empfohlen [Ross et al. 2015]. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit einem pädiatrischen Spezialisten (Dermatologen), der Erfahrung mit der Anwendung von Ciclosporin in dieser Indikation hat off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte sorgfältig abgewogen werden.
Wenn der Nutzen dem Risiko der (potenziellen) Nephrotoxizität überwiegt:
Falls möglich, Beginn mit einer niedrigen Dosis (2,5 mg/kg/Tag in 2 Dosen) und Titration bis zur Untergrenze des Zielblutspiegels. Neben Blutspiegel sollte die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Hypertonie, Neurotoxizität (Tremor, Konvulsionen, vorübergehende Annomalien in der weißen Substanz des Kleinhirns), Zahnfleischhyperplasie, Hirsutismus, Hypomagnesiämie. In 5 Fällen wurde über Pseudotumor cerebri berichtet [Somech und Doyle 2007, Costa et al. 2010, Büscher et al. 2004, Bilginer et al. 2010, Dogulu et al. 2004].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie
• Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie
• Tremor, Kopfschmerze, Konvulsionen, Parästhesie
• Enzephalopathie einschließlich posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES), Zeichen und Symptome wie Konvulsionen, Verwirrtheit, Desorientiertheit, verminderte Reaktivität, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese und zerebelläre Ataxie
• Flush
• Übelkeit, Erbrechen, Bauchbeschwerden/Bauchschmerzen, Diarrhoe, Gingivahyperplasie, Magenulcera
• anormale Leberfunktion
• Hirsutismus, Akne, Hypertrichose, allergischer Ausschlag
• Myalgie, Muskelkrämpfe
• Nierenfunktionsstörung
• Fieber, Müdigkeit, Ödeme, Gewichtszunahme

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Hämolytisch-urämisches Syndrom, mikroangiopathische hämolytische Anämie, thrombotische Mikroangiopathie, thrombotische thrombozytopenische Purpura
• motorische Polyneuropathie
• Ödem der Sehnervpapille einschließlich Papillenödem, mit möglicher Sehstörung in der Folge einer benignen intrakraniellen Hypertonie
• Pankreatitis
• Hepatotoxizität und Leberschäden einschließlich Cholestase, Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

• Kombination mit Produkten, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten
• Kombination mit Arzneimitteln, die Substrate des Multidrug-Efflux-Transporter-P-Glycoproteins oder der Organo-Anion-Transporter-Proteine (OATP) sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind, z.B. Bosentan, Dabigatran-Etexilat und Aliskiren

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Cave: Nephrotoxizität, Hypertonie, erhöhte Cholesterin- und Triglyceridspiegel.

Monitoring:

• Bei Therapiestart: Blutdruck, Kreatinin, ALT, vollständiges Blutbild
• Erneute Kontrolle: 6 Wochen und 12 Wochen nach Therapiestart und nach jeder Dosiserhöhung [Yee und Orchard 2018].
• Anschließend bei gleichbleibender Dosis: Alle 12 Wochen erneute Kontrolle (bei unauffälligen Vorbefunden).
• Bei abweichendne Laborwerten:
  • Leberenzyme >2 x Normalwert: Dosis reduzieren und alle 4 - 6 Wochen Kontrolle durchführen.
  • Leberenzyme >3 x Normalwert: Therapie vorübergehend unterbrechen und beim erneuten Therapiebeginn die niedrigstmögliche sichere Dosis bestimmen.
  • Bei Thrombozyten <100 x 10⁹/L oder Neutrophilen <1,5 x 10⁹/L: Dosis reduzieren und bei Bedarf einen Kinderrheumatologen/-Immunologen konsultieren. Wöchentliche Kontrollen.
• Beachte: Impfempfehlungen während der Anwendung von Ciclosporin.
• Beachte: Angemessene Verhütung/Kinderwunsch. Ciclosporin kann bei Bedarf während der Schwangerschaft eingesetzt werden, doch ist eine zusätzliche Überwachung des Neugeborenen erforderlich. Für weitere Informationen siehe Embryotox.

Bei adipösen Kindern sind niedrigere Dosen erforderlich, um gleiche Plasmakonzentrationen zu erreichen. Eine genaue Überwachung wird empfohlen [Ross et al. 2015].

Therapeutische Blutkonzentration: 0,1 - 0,3 mg/L (HPLC-Bestimmung) je nach Indikation und Behandlungsstadium.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Ärztliche Überwachung: Ciclosporin darf nur von Ärzten verschrieben werden, die über Erfahrung auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie verfügen und eine entsprechende Nachkontrolle einschließlich regelmäßiger und vollständiger körperlicher Untersuchungen, Blutdruckmessungen und Kontrollen der Laborsicherheitsparameter gewährleisten können. Transplantationspatienten, die dieses Arzneimittel erhalten, sind in Einrichtungen zu betreuen, die über entsprechende Labors und unterstützende medizinische Ausrüstung verfügen.
• Lymphome und andere Malignome: Eine Behandlung, bei der mehrere Immunsuppressiva kombiniert werden, sollte mit Vorsicht verwendet werden, da dies zu lymphoproliferativen Erkrankungen und soliden Tumoren führen kann, für die in einigen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet wurde. Patienten (insbesondere jene mit einer Behandlung auf Psoriasis oder atopische Dermatitis) sind darauf hinzuweisen, übermäßige Sonneneinstrahlung ohne entsprechenden Schutz zu vermeiden; diese Patienten sollten auch keine gleichzeitige UVB-Bestrahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
• Nierentoxizität: Eine Erhöhung von Serumkreatinin und Harnstoff kann eintreten. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig, anfangs reversibel und sprechen üblicherweise auf eine Dosisreduktion an. Im Zuge einer Langzeittherapie kann es bei manchen Patienten zu Strukturveränderungen in den Nieren (z B. interstitielle Fibrose) kommen, die bei Nierentransplantatpatienten von Änderungen in der Folge einer chronischen Abstoßung unterschieden werden müssen. Daher ist eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion gemäß den lokalen Richtlinien für die betreffende Indikation erforderlich.
• Lebertoxiziät: Eine engmaschige Überwachung der Parameter zur Bewertung der Leberfunktion ist erforderlich und im Fall von anormalen Werten muss unter Umständen die Dosis reduziert werden.
• Überwachung der Ciclosporinspiegel: Wenn Ciclosporin bei Transplantationspatienten angewendet wird, gelten routinemäßige Kontrollen der Blutspiegel von Ciclosporin als wichtige Sicherheitsmaßnahme. Bei Nicht-Transplantationspatienten wird eine gelegentliche Überwachung der Ciclosporin-Blutspiegel empfohlen.
• Hypertonie: Falls Hypertonie auftritt, ist eine entsprechende antihypertensive Therapie einzuleiten. Es sollte bevorzugt ein Antihypertensivum eingesetzt werden, das die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht beeinträchtigt.
• Erhöhung der Blutlipide: Es ist ratsam, Messungen der Blutlipidwerte vor Beginn der Therapie und nach dem ersten Behandlungsmonat durchzuführen. Falls erhöhte Lipidwerte festgestellt werden, ist eine fettarme Diät oder bei Bedarf eine entsprechende Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen.
• Hyperkaliämie: Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Es ist auch entsprechende Vorsicht geboten, wenn Ciclosporin gemeinsam mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten) oder kaliumhaltigen Arzneimitteln angewendet wird, sowie auch bei Patienten mit einer kaliumreichen Diät. Unter solchen Umständen ist eine Kontrolle der Kaliumwerte ratsam.
• Hypomagnesiämie: Ciclosporin verstärkt die Clearance von Magnesium. Dies kann daher zu einer symptomatischen Hypomagnesiämie führen, insbesondere in der Peritransplantationsphase. Eine Kontrolle der Magnesiumkonzentrationen im Serum wird daher in der Peritransplantationsphase empfohlen, vor allem bei Vorliegen neurologischer Symptome/Zeichen. Bei Bedarf kann eine Magnesiumsubstitution in Erwägung gezogen werden.
• Hyperurikämie: Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie geboten.
• Attenuierte Lebendimpfstoffe: Während der Behandlung mit Ciclosporin können Impfungen weniger wirksam sein. Eine Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
• Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei:
  
  • Indikationen abgesehen von Transplantationen: Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (mit Ausnahme von Patienten mit nephrotischem Syndrom mit einem zulässigen Grad der Nierenfunktionseinschränkung), unbehandelter Hypertonie, unbehandelten Infektionen oder jeglicher Form von Malignomen sollte Ciclosporin nicht angewendet werden. Vor Einleitung einer Behandlung ist mittels mindestens zwei getrennter Messungen von eGFR eine zuverlässige Beurteilung der Nierenfunktion vorzunehmen. Die Nierenfunktion muss häufig während der Behandlung überprüft werden, um Dosisanpassungen vornehmen zu können.
  • Nephrotischem Syndrom: Patienten mit anormalen Nierenfunktionswerten bei Behandlungsbeginn müssen besonders sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit steroidabhängiger Minimal-Change-Nephropathie, bei denen Ciclosporin für mehr als 1 Jahr angewendet wurde, sollte eine Nierenbiopsie in Erwägung gezogen werden.
  • Rheumatoider Arthritis: Nach 6 Monaten Therapie ist die Nierenfunktion je nach Stabilität der Krankheit, der Begleitmedikationen und der Begleitkrankheiten alle 4 bis 8 Wochen zu beurteilen. Häufigere Kontrollen sind dann erforderlich, wenn die Dosis von Ciclosporin erhöht wird oder eine Begleittherapie mit einem NSAR begonnen oder in seiner Dosis erhöht wird.
    Ein Absetzen von Ciclosporin könnte auch erforderlich sein, wenn sich eine während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.
    Wie bei anderen langfristigen immunsuppressiven Therapien muss ein erhöhtes Risiko von lymphoproliferativen Erkrankungen berücksichtigt werden. Besondere Vorsicht ist aufgrund einer synergistischen nephrotoxischen Wirkung dann geboten, wenn Ciclosporin in Kombination mit Methotrexat angewendet wird.
  • Psoriasis: Ein Absetzen von Ciclosporin wird empfohlen, wenn sich eine während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.
  • Atopischer Dermatitis: Ein Absetzen von Ciclosporin wird empfohlen, wenn sich eine während der Therapie entwickelnde Hypertonie nicht entsprechend behandeln lässt.
    Eine benigne Lymphadenopathie ist häufig mit Erkrankungsschüben von atopischer Dermatitis verbunden und bildet sich ausnahmslos entweder spontan oder mit einer generellen Besserung der Krankheit zurück. Eine unter Behandlung mit Ciclosporin festgestellte Lymphadenopathie sollte regelmäßig überwacht werden.
    Lymphadenopathien, die trotz einer Besserung der Krankheitsaktivität fortbestehen, sollten als Vorsichtsmaßnahme mittels Biopsie untersucht werden, um sicherzustellen, dass kein Lymphom vorliegt.
    Aktive Infektionen mit Herpes simplex sollten abgeheilt sein, bevor eine Behandlung mit Ciclosporin begonnen wird, sind aber nicht notwendigerweise ein Grund für einen Therapieabbruch, falls sie während der Therapie auftreten, es sei denn es handelt sich um eine schwere Infektion.
    Hautinfektionen mit Staphylococcus aureus sind keine absolute Kontraindikation für eine Therapie mit Ciclosporin, sollten aber mit einer entsprechenden antibakteriellen Therapie behandelt werden. 

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Ciclosporin A ist ein CYP3A4-Inhibitor, ein P-Glykoprotein-Inhibitor und ein Inhibitor vom Organo-Anion-Transporter (OATP). (Abschnitt in Fachinformation zu Biotransformation beachten).

Ciclosporin zeichnet sich durch ein hohes Interaktionspotential aus. Aus diesem Grund muss die Medikation individuell auf Wechselwirkungen überprüft und ggf. durch geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring überwacht werden.

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
CYP3A4- Induktoren	Steigerung des Metabolismus von Ciclosporin durch CYP-Induktion. Erniedrigte Serumkonzentration und (stark) verringerte Wirkung von Ciclosporin möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis von Ciclosporin erhöhen.
CYP3A4-Inhibitoren und/oder P-Glykoprotein-Inhibitoren	Hemmung des Metabolismus von Ciclosporin durch CYP-Inhibition. Erhöhte Serumkonzentration und (stark) erhöhte Wirkung von Ciclosporin möglich. Erhöhtes Nebenwirkungspotential von Ciclosporin möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis von Ciclosporin verringern und auf Nebenwirkungen überprüfen.
Arzneimittel mit (erhöhter) Nephrotoxizität (z.B. Gentamicin, Diclofenac)	Erhöhung des Serumspiegels der jeweiligen nephrotoxischen Arzneimittel möglich. Erhöhtes Nebenwirkungspotential möglich.	Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, Überwachung der Serumkonzentration von Kreatinin und Ciclosporin-Konzentration im Blut.
Statine (z.B. Simvastatin, Atorvastatin)	Erhöhung der Serumspiegel der Statine. Erhöhtes Nebenwirkungspotential möglich.	Kombination vermeiden.
Tacrolimus	Erhöhung des Serumspiegels von Ciclosporin möglich. Erhöhtes Nebenwirkungspotential möglich.	Kombination vermeiden.
Kaliumsparende Arzneimittel (z.B. Enalapril, Triamteren) und Kaliumcitrat	Risiko einer Hyperkaliämie ist durch additive Effekte erhöht.	Falls Kombination notwendig sollte das Serum-Kalium besonders sorgfältig überwacht werden.
Lebendimpfstoffe	Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich.	Kombination vermeiden. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten. Die jeweilige Fachinformation ist zu beachten.
Nicht-steroidale Antirheumatika (z.B. Ibuprofen, Etoricoxib)	Erhöhung des Serumspiegels von Nicht-steroidalen Antirheumatika. Erhöhtes Nebenwirkungspotential möglich.	Kombination vermeiden.
Mifamurtid	Verminderte Wirksamkeit von Mifamurtid möglich.	Kombination vermeiden.
Vincristin	Risiko für starke Neurotoxizität erhöht.	Falls Kombination notwendig sollte auf verstärkte Neurotoxizität (Parästhesien, neuralgische Schmerzen etc.) geachtet und ggf. die Dosis reduziert werden.
Daptomycin	Risiko für Myopathien durch additive Effekte erhöht.	Falls Kombination notwendig sollte die Creatinkinase häufiger (z.B. alle 2-3 Tage zumindest während der ersten beiden Wochen der Behandlung) gemessen werden.
Saccharomyces cerevisiae (boulardii)	Fungämien und generalisierte Hefeinfektionen möglich.	Kombination vermeiden.
Chloramphenicol Chloroquin Clonidin Ezetimib	Erhöhung des Serumspiegels von Ciclosporin möglich. Erhöhtes Nebenwirkungspotential möglich.	Kombination vermeiden.
Tocilizumab	Verminderte immunsuppressive Wirkung von Ciclosporin möglich.	Falls Kombination notwendig, Ciclosporinspiegel überwachen und ggf. die Dosis anpassen.
Allergene (bspw. aus Bienengift)	Die Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie wird durch die Behandlung mit Ciclosporin beeinträchtigt	Solange eine Immunsuppression durch immunsuppressiv wirkende Arzneimittel anhält, soll keine Hyposensibilisierung begonnen werden.
Nifedipin	Erhöhtes Risiko für Gingivahyperplasien.	Kombination bei bestehender Gingivahyperplasie vermeiden.
Caspofungin	Erhöhung des Serumspiegels von Caspofungin möglich. Erhöhtes Nebenwirkungspotential möglich.	Bei bestehendem Leberschaden sollte die Kombination vermieden werden.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE MITTEL
• IMMUNSUPPRESSIVA

IMMUNSUPPRESSIVA

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Selektive Immunsuppressiva
	Abatacept Orencia®	L04AA24
	Baricitinib Olumiant®	L04AA37
	Eculizumab Soliris®	L04AA25
	Leflunomid Arava®	L04AA13
	Mycophenolatmofetil Cellcept®, Myfenax®, Mowel®; Syn: MMF, Mycophenolat	L04AA06
	Teriflunomid Aubagio®	L04AA31
	Upadacitinib Rinvoq®	L04AA44

Tumornekrosefaktor alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren
	Adalimumab Humira®, Imraldi®, Halimatoz®, Hefiya®, Hulio®, Hyrimoz®, Idacio®, Amsparity®	L04AB04
	Etanercept Enbrel® , Benepali® , Erelzi®	L04AB01
	Golimumab Simponi®	L04AB06
	Infliximab Remicade®, Inflectra®, Remsima®, Zessly®, Flixabi®	L04AB02

Interleukin-Inhibitoren
	Anakinra Kineret®	L04AC03
	Basiliximab Simulect®	L04AC02
	Canakinumab Ilaris®	L04AC08
	Ixekizumab Taltz®	L04AC13
	Secukinumab Cosentyx®	L04AC10
	Tocilizumab RoActemra®	L04AC07
	Ustekinumab Stelara®	L04AC05

Calcineurin-Inhibitoren
	Tacrolimus Advagraf®, Prograf®, Modigraf®, Crilomus®, Envarsus®, Dailiport®, Tacni®, Tacpan®, Tacro-cell®	L04AD02

Andere Immunsuppressiva
	Azathioprin Imurek®, Zytrim®	L04AX01
	Methotrexat Lantarel®, Metex®, Nordimet®, Trexject®; Syn: MTX; weitere ATC-Codes: M01CX01, L01BA01	L04AX03

Referenzen

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2. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde [Niederländische Gesellschaft für Pädiatrie], CBO Richtlijn Diagnostiek en behandeling van Inflammatoire darmziekten bij Kinderen [Richtlinie für die Dianose und Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen bei Kindern], 2007, 114-115
3. CBO, Richtlijn Constitutioneel Eczeem [Richtlinie Konstitutionelles Ekzem], www.cbo.nl, März 2015
4. Teva Nederland BV, SmPC Ciqorin (RVG 111629) 01-09-2014, www.cbg-meb.nl
5. Novartis Pharma B.V. , SmPC Sandimmune (RVG 09846) 22-07-2015
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10. Somech, R., et al, Pseudotumor cerebri after allogeneic bone marrow transplant associated with cyclosporine a use for graft-versus-host disease prophylaxis, J Pediatr Hematol Oncol , 2007, 29(1), 66-8
11. Guarneri, B., et al, Cyclosporin A treatment of severe atopic dermatitis in a child., Pediatr Dermatol, 1994, 11(2), 186
12. Dogulu, C. F., et al , Idiopathic intracranial hypertension in cystinosis., J Pediatr, 2004, 145(5), 673-8
13. Yee, J., et al, Monitoring recommendations for oral azathioprine, methotrexate and cyclosporin in a paediatric dermatology clinic and literature review, Australas J Dermatol , 2018, 59(1), 31-40
14. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venerelogie, Richtlijn constitutioneel eczeem., https://nvdv.nl/professionals/richtlijnen-en-onderzoek/richtlijnen/richtlijn-constitutioneel-eczeem, 2019
15. Bunikowski, R., et al, Low-dose cyclosporin A microemulsion in children with severe atopic dermatitis: clinical and immunological effects., Pediatr Allergy Immunol , 2001, 12(4), 216-23
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21. Wirkstoffdossier, Monografie Ciclosporin, Accessed 02/08/2018
22. Novartis, SmPC Sandimmun® 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen (26418.00.00), 09/2015
23. Novartis, SmPC Sandimmun 25/100 mg Weichkapseln (26418.00.01), 09/2015
24. Novartis, SmPC Sandimmun® 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (3123.00.00), 07/2015
25. Hexal, SmPC Ciclosporin 25/50/100 mg Weichkapseln (53545.00.00), 04/2014
26. Teva, SmPC Ciclosporin Pro 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen (62306.00.00), 04/2018
27. Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers (NVZA) [Verband Niederländischer Krankenhausapotheker], TDM Monografie Ciclosporine, Rev 09-02-2015, zuletzt aufgerufen: 09-12-2022, www.tdm-monografie.org

Änderungsverzeichnis

• 07 Februar 2023 15:23: Information zu Therapeutischem Drug Monitoring (TDM) hinzugefügt
• 25 August 2021 16:56: Korrektur der Erhaltungsdosis in der Indikation "Schwere atopische Dermatitis" von 2,5 auf 2 mg/kg/Tag
• 09 Februar 2021 08:40: Neue Wechselwirkungsrecherche
• 18 Januar 2021 14:13: Nebenwirkungen bei Erwachsenen hinzugefügt
• 04 Dezember 2020 17:09: Evidenz Überprüfung der Indikation "Schweres konstitutionelles Ekzem"

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Kinder und Erwachsene:

Probenmaterial: EDTA-Röhrchen, Bestimmung im Vollblut

Es sind unterschiedliche Spiegelbestimmungsmethoden möglich:

1) Bestimmung der AUC-Werte bei 2 x täglicher Dosierung 0, 2 und 3 h nach der letzten Einnahme (stark abhängig vom Transplantationszentrum):
Allogene Stammzelltransplantation: AUC (0-12 h) 6000 μg*h/L
Nierentransplantation: AUC (0-4 h) 5000 μg*h/L (< 16 Wochen), 2000 μg*h/L (> 16 Wochen) oder AUC (0-12 h) 5400 μg*h/L (< 6 Wochen), 3250 μg*h/L (> 6 Wochen)
Dauerinfusion: Knochenmarkstransplantation: 450 - 550 μg/L Immunoassay (FPIA, TDx), 270 - 330 μg/l LC-MS/MS und HPLC

2) C2-Level-Bestimmung durch Messung des Spiegels im Vollblut 2 Stunden nach der letzten Einnahme (stark abhängig vom Transplantationszentrum):
Herz-Lungen-/Lebertransplantationen: 850-1400 µ/L (< 3 Monate), 300-600 µ/L (> 3 Monate)
Nierentransplantationen: > 1500 µ/L (1-3 Monate), 1200 µ/L (3-6 Monate), 1000 µ/L (6-12 Monate), 700-900 µ/L (> 1 Jahr)

3) Talspiegel-Bestimmung (C0) durch Messung des Spiegels im Vollblut unmittelbar vor der nächsten Gabe):
Herz-Lungen-/Lebertransplantationen: 350-450 µ/L (1-2 Monate), 250-350 µ/L (> 2 Monate), 170-240 µ/L (> 6 Monate)
Nierentransplantationen: 250-350 µ/L (< 6 Monate), 100-200 µ/L (> 6 Monate)
Knochenmarktransplantationen: 200-400 µ/L (1-2 Monate), > 150 µ/L (> 2 Monate)
Morbus Crohn: 150-250 µ/L
Nephrotisches Syndrom: 100-200 µ/L
Toxizität, allgemein: > 400 µ/L

Hintergrund: Blutspiegelmessungen von Ciclosporin sind wegen der sehr variablen interindividuellen Resorptions- und Eliminationsrate und wegen seines engen therapeutischen Fensters notwendig.

Cave: Im Allgemeinen sind die Ciclosporin-Konzentrationen im Vollblut fast doppelt so hoch wie im Serum. Immunoassays messen aufgrund von Kreuzreaktionen mit Metaboliten deutlich höhere Ciclosporin-Werte als HPLC/UPLC-Methoden (insbesondere für C0). Dies ist auch von der Zeit nach der Transplantation abhängig.

[NVZA. TDM Monografie Ciclosporin]

Überdosierung