Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter (Aciclovir) wurden nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 25 mg/kg Valaciclovir bei immunkompetenten Kindern bis zu 6 Jahren ermittelt [Kimberlin 2010]:

	1-2 Monate	3-5 Monate	6-11 Monate	1 Jahr	2 - 5 Jahre
n=	9	9	7	9	12
Cmax (mg/l)	7	5,2	4,9	4,9	6,5
T½ (h)	2	1,8	1,3	1,3	1,5
Cl (ml/min/kg)	11	21,6	21,9	21,2	14,9

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter (Aciclovir) wurden bei Kindern im Alter von 1 bis 18 Jahren nach oraler Verabreichung von Valaciclovir ermittelt [Nadal 2002, Bomgaars 2008, Kimberlin 2010, Eksborg 2002, Simon 2002]:

	Immunkompetent	Immunsupprimiert
Vd	3,01 - 3,79	1,34 - 3,49
Cmax	10 mg/kg: 2,41 20 mg/kg: 4,38 500 mg: 3,16	250 mg: 4,11 500 mg: 5,12 - 5,27
Tmax	1,15 - 1,88	1,41 - 2,62
T½	1,3 - 2,1	1,35 - 2,51
Cl	11 - 25,5	9,1 - 19
F	45-51 %	45 - 64 %

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen
  
  • oral
    • ≥1 Monat bis <12 Jahre: off-label
    • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
      
      
• Herpes labialis
  • oral
    
    • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
      
      
• Prävention von rezidivierendem Herpes Genitalis
  • oral
    • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
      
      
• Herpes zoster
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label
      
      
• Varicella-zoster-Virus (VZV)- und Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen (immunsupprimiert)
  
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label
      
      
• Prophylaxe Varicella-zoster-Virus (VZV)- und Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen nach Stammzelltransplantation
  
  • oral
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label
      
      
• Prophylaxe Zytomegalievirus (CMV)-Infektion nach Organtransplantation
  
  • oral
    • ≥1 Monat bis <12 Jahre: off-label
    • ≥12 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [8] [9] [10] [12] 30 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 1.000 mg/Tag. <12 Jahre: off-label

Herpes labialis
Oral 12 Jahre bis 18 Jahre [10] [13] 4.000 mg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsbeginn innerhalb von 24-48 h. Behandlungsdauer: 1 Tag

Prävention von rezidivierendem Herpes Genitalis
Oral 12 Jahre bis 18 Jahre [10] [13] 500 mg/Tag in 1 Dosis . Bei sehr häufigen Rezidiven (über 10 pro Jahr ohne Behandlung): 500 mg/Tag in 2 Dosen. Behandlungsdauer: Behandlung nach 6 - 12 Monaten erneut evaluieren.

Herpes zoster
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [5] [8] [12] 60 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 3.000 mg/Tag. off-label

Varicella-zoster-Virus (VZV)- und Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen (immunsupprimiert)
Oral 1 Monat bis 18 Jahre [5] 60 mg/kg/Tag in 3 Dosen. Max: 3.000 mg/Tag. off-label

Prophylaxe Varicella-zoster-Virus (VZV)- und Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen nach Stammzelltransplantation
Oral ≥ 1 Monat und < 40 kg [11] 20 mg/kg/Tag in 2 Dosen. Max: 1.000 mg/Tag. off-label ≥ 40 kg [11] 1.000 mg/Tag in 2 Dosen. off-label

Prophylaxe Zytomegalievirus (CMV)-Infektion nach Organtransplantation
Oral 1 Monat bis 12 Jahre [10] 1.000 mg/m²/Tag in 3 Dosen. Max: 2.000 mg/Dosis. off-label 12 Jahre bis 18 Jahre [10] [13] 8.000 mg/Tag in 4 Dosen. Behandlungsdauer: 90 Tage

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung je Indikation wie folgt:
(Quelle: KNMP Nierenfunktionsstörungen, SmPC Zelitrex)

HSV-Infektion, Herpes zoster, VZV- und HSV-Infektion bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Keine Anpassung erforderlich
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: 100 % der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen 2 Verabreichungen: 12 h
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: 100 % der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen 2 Verabreichungen: 24 h
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: 50 % der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen 2 Verabreichungen: 24 h

Prophylaxe von rezidivierendem Herpes Genitalis: 
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Keine Anpassung erforderlich
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: Keine Anpassung erforderlich
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: 50 % der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen 2 Verabreichungen: 24 h
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: 50 % der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen 2 Verabreichungen: 24 h

Herpes labialis:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Keine Anpassung erforderlich
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: 50 % der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen 2 Verabreichungen: 12 h
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: 25 % der normalen Einzeldosis und Intervall zwischen 2 Verabreichungen: 12 h
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: einmalig 25% der normalen Einzeldosis

Prophylaxe CMV-Infektion nach Organtransplantation:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Keine Anpassung erforderlich
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: 750 mg/m2/Tag in 2 Einzeldosen
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: 500 mg/m2/Tag in 1 Einzeldosis
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: 250 mg/m2/Tag in 1 Einzeldosis

Klinische Konsequenzen

Risiko neurologischer Reaktionen, hierunter Verwirrtheit und Halluzinationen.
Bei Anwendung hoher Dosen (8 g pro Tag) in klinischen Studien bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem wurden Niereninsuffizienz, mikroangiopathische hämolytische Anämie und Thrombozytopenie berichtet.
In einer Fallkontrollstudie wurde festgestellt, dass die Kreatinin-Clearance in der Gruppe der Patienten mit neurologischen Symptomen im Durchschnitt geringer war und die Konzentrationen von Aciclovir und des Metaboliten 9-Carboxymethoxymethylguanin im Durchschnitt höher waren als in der Gruppe der Patienten ohne neurologische Symptome. Personen mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min wurden ebenfalls in diese Studie eingeschlossen.
Wenn der Talspiegel nicht hoch genug ist, reicht die antivirale Wirkung möglicherweise nicht aus; dies kann zu Resistenzen führen.

Bei Dialyse

Bei Hämodialyse nach der Dialyse verabreichen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Übelkeit und Erbrechen.
Laut FDA sind die Nebenwirkungen bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen, sowohl in ihrer Häufigkeit als auch in ihrer Intensität.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Kopfschmerzen
• Übelkeit
• Leukopenie, Thrombozytopenie
• Schwindel, Verwirrtheit, Halluzination, Bewusstseinstrübung, Tremor, Unruhe
• Dyspnoe
• Erbrechen, Durchfall, Bauchbeschwerden
• vorübergehender Anstieg der Leber-Laborwerte (z.B. Bilirubin, Leberenzyme)
• Hautausschläge einschließlich Photosensibilitätsreaktionen, Pruritus, Urtikaria
• Nierenschmerzen, Hämaturie (häufig assoziiert mit weiteren renalen Ereignissen)

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• Anaphylaxie
• Krampfanfälle, Enzephalopathie, Koma, Psychosen
• angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
• Nierenfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Kontraindikationen allgemein

Neben Überempfindlichkeiten gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil sind keine weiteren Gegenanzeigen bekannt.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Kreatinin 2 x pro Woche bestimmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine DRESS (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) hindeuten, sollte Valaciclovir sofort abgesetzt und (gegebenenfalls) eine alternative Behandlung erwogen werden. Wenn der Patient DRESS unter Anwendung von Valaciclovir entwickelt hat, darf die Behandlung mit Valaciclovir bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
• Da Aciclovir renal ausgeschieden wird, ist die Dosierung von Valaciclovir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen zu reduzieren. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen haben ein erhöhtes Risiko für neurologische Nebenwirkungen und sollten daher engmaschig auf entsprechende Anzeichen überwacht werden.
• Besonders bei immungeschwächten Patienten sollte das klinische Ansprechen auf die Behandlung bei Herpes zoster sorgfältig überwacht werden. Eine intravenöse antivirale Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn das Ansprechen auf die orale Therapie nicht für ausreichend erachtet wird.
• Das klinische Ansprechen auf die Therapie sollte bei diesen Patienten eng überwacht werden. Eine intravenöse antivirale Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn es unwahrscheinlich ist, dass eine orale Therapie ausreichend ist.
• Valaciclovir sollte bei CMV-Infektionen nur angewendet werden, wenn die Anwendung von Valganciclovir oder Ganciclovir aus Sicherheitsgründen ausgeschlossen ist.

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Interaktionspartner	Grund	Handlungsempfehlung
Nephrotoxische Arzneimittel, z.B. Clofarabin, Ceftriaxon	Additive Nephrotoxizität	Nur mit Vorsicht kombinieren. Falls Kombination unvermeidbar auf eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion achten.
Arzneimittel, die über aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, z.B. Theophyllin	Die Plasmakonzentration von Theophyllin kann erhöht sein. Erhöhtes Risiko einer Theophyllin-Intoxikation.	Theophyllin-Konzentration und mögliche Nebenwirkungen überwachen. Ggf. Dosisreduzierung erwägen.

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

• ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG
• ANTIVIRALE MITTEL ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

DIREKT WIRKENDE ANTIVIRALE MITTEL

In diesem Abschnitt werden Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse zum Vergleich aufgelistet. Arzneistoffe der gleichen ATC-Klasse sind nicht per se untereinander austauschbar. Die Aufzählung darf daher nicht uneingeschränkt als Therapiealternative verstanden werden.

Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Aciclovir - oral und intravenös Acic®, Wariviron®, Zovirax®	J05AB01
	Cidofovir Vistide®	J05AB12
	Ganciclovir Cymeven®	J05AB06
	Remdesivir Veklury®	J05AB16
	Valganciclovir Valcyte®	J05AB14

Phosphonsäure-Derivate
	Foscarnet Foscavir®	J05AD01

Proteasehemmer
	Atazanavir Reyataz®	J05AE08
	Ritonavir Norvir®	J05AE03

Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Abacavir Ziagen®	J05AF06
	Emtricitabin Emtriva®	J05AF09
	Entecavir Baraclude®	J05AF10
	Lamivudin Epivir®, Zeffix®	J05AF05
	Tenofoviralafenamid Vemlidy®	J05AF13
	Tenofovirdisoproxil Viread®	J05AF07
	Zidovudin Retrovir®	J05AF01

Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase
	Doravirin Pifeltro®	J05AG06
	Etravirin Intelence®	J05AG04
	Nevirapin Viramune®	J05AG01

Neuraminidasehemmer
	Oseltamivir Tamiflu®	J05AH02
	Zanamivir Relenza®, Dectova®	J05AH01

Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV Infektionen, Kombinationen
	Bictegravir + Emtricitabin + Tenofoviralafenamid Biktarvy®	J05AR20
	Dolutegravir + Abacavir + Lamivudin Triumeq®	J05AR13
	Dolutegravir + Lamivudin Dovato®	J05AR25
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Elvitegravir + Cobicistat Genvoya®	J05AR18
	Emtricitabin + Tenofoviralafenamid + Rilpivirin Odefsey®	J05AR19
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil Truvada®	J05AR03
	Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil + Elvitegravir + Cobicistat Stribild®	J05AR09
	Lopinavir + Ritonavir Kaletra®; Syn.: LPV	J05AR10

Andere antivirale Mittel
	Dolutegravir Tivicay®	J05AX12
	Raltegravir Isentress®	J05AX08
	Tecovirimat	J05AX24

Antivirale Mittel zur Behandlung von Hepatitis C Infektionen
	Glecaprevir + Pibrentasvir Maviret®	J05AP57
	Ledipasvir + Sofosbuvir Harvoni®	J05AP51
	Sofosbuvir Sovaldi®	J05AP08
	Sofosbuvir + Velpatasvir Epclusa®	J05AP55

Referenzen

1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie [Vademecum pädiatrische antimikrobielle Therapie], 2005
2. Nadal D, et al, An investigation of the steady-state pharmacokinetics of oral valacyclovir in immunocompromised children, J Infect Dis, 2002, Oct 15;186 Suppl 1, S123-30
3. Zeng L, et al, Population pharmacokinetics of acyclovir in children and young people with malignancy after administration of intravenous acyclovir or oral valacyclovir, Antimicrob Agents Chemother, 2009, Jul;53(7), 2918-27
4. Bomgaars L, et al, Valacyclovir and acyclovir pharmacokinetics in immunocompromised children, Pediatr Blood Cancer, 2008, Oct;51(4), 504-8
5. Kimberlin DW, et al, Pharmacokinetics and safety of extemporaneously compounded valacyclovir oral suspension in pediatric patients from 1 month through 11 years of age, Clin Infect Dis, 2010, Jan 15;50(2), 221-8
6. Eksborg S, et al, Pharmacokinetics of acyclovir in immunocompromized children with leukopenia and mucositis after chemotherapy: can intravenous acyclovir be substituted by oral valacyclovir?, Med Pediatr Oncol, 2002, Apr;38(4), 240-6
7. Simon MW, et al, Pharmacokinetics and safety of valaciclovir in children with Epstein-Barr virus illness, Drugs R D, 2002, 3(6), 365-73
8. Kimberlin DW., Herpes simplex virus infections in neonates and early childhood, Semin Pediatr Infect Dis, 2005, Oct;16(4), 271-81
9. Spruance SL, et al, High-dose, short-duration, early valacyclovir therapy for episodic treatment of cold sores: results of two randomized, placebo-controlled, multicenter studies, Antimicrob Agents Chemother, 2003, Mar;47(3), 1072-80
10. GlaxoSmithKline BV, SpC Zelitrex (RCG 21719 en 18065) 07-04-2014, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
11. Erard V et al. , One-year acyclovir prophylaxis for preventing varicella-zoster virus disease after hematopoietic cell transplantation: no evidence of rebound varicella-zoster virus disease after drug discontinuation., Blood., 2007 , Oct 15;110(8), 3071-7
12. Kechagia IA et al., Extrapolation of valacyclovir posology to children based on pharmacokinetic modelling, Pediatr Infect Dis J., 2015 Dec, 34(12), 1342-8
13. GlaxoSmithKline, SmPC Valtrex® 500 mg Filmtabletten (33325.00.00), 07/2020
14. Aurobindo, SmPC Valaciclovir Aurobindo 500 mg Filmtabletten (83323.00.00), 03/2020
15. Hexal, SmPC Valaciclovir HEXAL® 500 mg Filmtabletten (70544.00.00), 06/2015

Änderungsverzeichnis

• 30 November 2020 17:02: Neue Recherche

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Überdosierung

• Symptome: akutes Nierenversagen und neurologische Störungen einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Unruhe, Bewusstseinstrübung und Koma berichtet. Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten.
• Therapie: Durch eine Hämodialyse kann Aciclovir wirkungsvoll aus dem Blut entfernt werden. Eine Hämodialyse kann daher als Maßnahme zur Behandlung einer symptomatischen Überdosierung in Erwägung gezogen werden.

^[Ref.]