Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Pharmakokinetik von Leflunomid ist bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar. Adamson et al. (2004) fanden eine geringfügig niedrigere Clearance (0,19 L/m²/Tag) im Vergleich zu Erwachsenen (0,26 L/m²/Tag), jedoch können aufgrund der großen interindividuellen Variabilität hieraus keine eindeutigen Schlussfolgerungen gezogen werden.

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA)
  • oral
    • ≥0 Jahre bis <18 Jahre: off-label

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m²: Dosisanpassung nicht erforderlich.
 
GFR <10 ml/min/1.73m²: Eine allgemeine Empfehlung kann nicht gegeben werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Silverman et al. (2005) ermittelten die folgenden unerwünschten Ereignisse, die bei ≥10 % der Patienten (6-17 Jahre) auftraten, eine Behandlung erforderten und möglicherweise mit Leflunomid in Zusammenhang standen:

Kopfschmerzen, Alopezie, Bauchschmerzen, Atemwegsinfektionen, Übelkeit, Durchfall, Schwindel, Husten, Rhinitis, Hautausschlag, Mundulcera, Dyspepsie, grippeähnliche Symptome, gastrointestinale Symptome, Pharyngitis, Anämie, Arthralgie, Unwohlsein, Schmerzen, abnormale Leberfunktionstests und Ekchymose.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Folgende UAW wurden sehr häufig, häufig oder gelegentlich beobachtet (≥0,1 %):

• Leukopenie (Leukozyten > 2 G/l)
• Anämie, leichte Thrombozytopenie (Plättchen < 100 G/l)
• Panzytopenie (möglicherweise aufgrund antiproliferativer Mechanismen), Leukopenie (Leukozyten < 2 G/l), Eosinophilie
• leichte allergische Reaktionen
• CK-Erhöhung
• Hypokaliämie, Hyperlipidämie, Hypophosphatämie
• Angstgefühl
• Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel, periphere Neuropathie
• leichte Blutdruckerhöhung
• Kolitis, einschließlich mikroskopischer Kolitis, wie etwa lymphozytäre Kolitis oder kollagene Kolitis, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z. B. aphthöse Stomatitis, Mundulzera), Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen
• erhöhte Leberwerte (Transaminasen [insbesondere ALT], seltener Gamma-GT, alkalische Phosphatase, Bilirubin)
• verstärkter Haarausfall, Ekzem, Hautausschlag (u. a. makulopapulöser Ausschlag), Pruritus, trockene Haut, Nesselsucht
• Sehnenscheidenentzündung, Sehnenruptur
• Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust (im Allgemeinen unbedeutend), Asthenie

Folgende schwerwiegende UAW wurden zudem selten, sehr selten (<0,1 %) oder mit unbekannter Häufigkeit beobachtet:

• schwere Infektionen, einschließlich Sepsis, unter Umständen mit letalem Verlauf.
• Agranulozytose
• schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Vaskulitis, einschließlich nekrotisierender Vaskulitis der Haut
• interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich interstitieller Pneumonitis), unter Umständen mit letalem Verlauf
• Pankreatitis
• Hepatitis, Gelbsucht/Cholestase, schwere Leberschäden wie Leberversagen und akute Lebernekrose, unter Umständen mit letalem Verlauf
• toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme
• kutaner Lupus erythematodes, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung einer Psoriasis, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
• Nierenversagen

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Der aktive Metabolit von Leflunomid kann bei Anwendung während der Schwangerschaft schwere Geburtsschäden verursachen und hat eine sehr lange Halbwertszeit. Es sollte eine adäquate Empfängnisverhütung erfolgen. Bei Kinderwunsch sollte die Fachinformation für detaillierte Angaben zur Absetz- und Auswaschphase und zur Spiegelkontrolle beachtet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

• Der aktive Metabolit von Leflunomid (A771726) hat eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1 bis 4 Wochen. Schwere Nebenwirkungen (z. B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen) könnten daher selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid auftreten. Wenn solche toxischen Reaktionen auftreten oder wenn A771726 aus irgendeinem anderen Grund schnell aus dem Körper eliminiert werden muss, so sind Auswaschmaßnahmen durchzuführen. Die Auswaschmaßnahmen können, falls klinisch notwendig, wiederholt werden. Bei Umstellung auf ein anderes DMARD (z. B. Methotrexat), wenn kein Auswaschverfahren durchgeführt wird, kann auch längerfristig nach beendeter Gabe von Leflunomid das Risiko additiver Effekte/Unverträglichkeiten erhöht sein.
• Leberreaktionen/Hämatologische Reaktionen: ALT (SGPT) muss vor Beginn und während der ersten 6 Monate der Behandlung mit Leflunomid genauso häufig wie das vollständige Blutbild (alle 2 Wochen) kontrolliert werden und anschließend alle 8 Wochen.
  • Bei Erhöhung der ALT (SGPT) auf Werte zwischen dem 2- bis 3fachen der oberen Normgrenze kann eine Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden, und es müssen wöchentliche Kontrollen erfolgen.
  • Falls die Erhöhung der ALT (SGPT) auf Werte über dem 2fachen der oberen Normwerte persistiert oder auf mehr als das 3fache der oberen Normgrenze ansteigt, muss Leflunomid abgesetzt und es müssen Auswaschmaßnahmen eingeleitet werden. Es wird empfohlen, die Kontrollen der Leberenzyme nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich die Leberenzymwerte normalisiert haben.
  • Es wird aufgrund möglicher additiver hepatotoxischer Effekte empfohlen, während der Behandlung mit Leflunomid Alkohol zu meiden.
  • Bei Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarksfunktion oder mit einem Risiko für Knochenmarksdepression ist das Risiko von hämatologischen Störungen erhöht. Falls solche Effekte auftreten, sollten Auswaschmaßnahmen erwogen werden, um die Plasmaspiegel von A771726 zu senken.
    Bei schweren hämatologischen Reaktionen, einschließlich Panzytopenie, müssen Leflunomid und alle anderen myelosuppressiven Begleittherapien abgesetzt werden und sofort Auswaschmaßnahmen für Leflunomid eingeleitet werden.
• Hautreaktionen: Sobald Haut- und/oder Schleimhautreaktionen beobachtet werden, die diese schwerwiegend sind, müssen Leflunomid und alle anderen Therapien, die möglicherweise damit im Zusammenhang stehen, abgesetzt werden und umgehend Auswaschmaßnahmen zu Leflunomid eingeleitet werden. In solchen Fällen ist ein vollständiges Auswaschen essenziell. Leflunomid darf in diesen Fällen nicht wieder verabreicht werden.
• Infektionen: Treten schwere, unkontrollierte Infektionen auf, kann es erforderlich sein, die Behandlung mit Leflunomid zu unterbrechen und Auswaschmaßnahmen einzuleiten. Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten hinsichtlich einer aktiven und inaktiven („latenten“) Tuberkulose gemäß den lokalen Empfehlungen untersucht werden. Patienten mit Tuberkulose in der Vorgeschichte sollten sorgfältig überwacht werden, da die Möglichkeit einer Reaktivierung der Infektion besteht.
• Reaktionen der Atemwege (interstitielle Lungenerkrankung): Lungensymptome wie Husten oder Dyspnoe sind gegebenenfalls ein Grund, die Therapie zu unterbrechen und eine entsprechende Untersuchung vorzunehmen.
• Periphere Neuropathie: Wenn Patienten unter der Einnahme von Leflunomid eine periphere Neuropathie entwickeln, sollten ein Absetzen der Leflunomid-Therapie und Auswaschmaßnahmen in Erwägung gezogen werden.
• Kolitis: Bei Patienten unter Behandlung mit Leflunomid, die an chronischem Durchfall ungeklärter Ursache leiden, sollten angemessene Diagnoseverfahren durchgeführt werden.
• Blutdruck: Der Blutdruck muss vor Beginn und während der Therapie mit Leflunomid in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.
• Zeugungswunsch (Empfehlungen für Männer): Männliche Patienten sollten sich einer möglichen, über den Mann vermittelten Fetotoxizität von Leflunomid bewusst sein. Daher soll ein zuverlässiger Empfängnisschutz während der Behandlung mit Leflunomid gewährleistet sein. Zur Minimierung möglicher Risiken sollten Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid abzusetzen und 8 g Colestyramin 3-mal täglich für 11 Tage oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich für 11 Tage einzunehmen. Bei beiden Vorgehensweisen wird im Anschluss die Plasmakonzentration von A771726 zum ersten Mal gemessen. In der Folge muss die A771726-Plasmakonzentration nach einem Intervall von mindestens 14 Tagen nochmals bestimmt werden. Wenn beide Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l liegen sowie nach einer Wartezeit von mindestens 3 Monaten ist das toxische Risiko für den Fetus sehr gering.
• Auswaschmaßnahmen: Es werden 8 g Colestyramin 3-mal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich verabreicht. Eine komplette Auswaschphase dauert normalerweise 11 Tage. In Abhängigkeit von den klinischen oder laborchemischen Variablen kann die Dauer jedoch entsprechend verändert werden.
• Interferenz mit der Bestimmung des ionisierten Kalziumspiegels: Bei der Messung des ionisierten Kalziumspiegels können sich unter Behandlung mit Leflunomid und/oder Teriflunomid (dem aktiven Metaboliten von Leflunomid) je nach dem verwendeten Analysator für die Analyse des ionisierten Kalziums (d. h. der Art des Blutgasanalysators) falsch niedrige Werte ergeben. Daher muss die Plausibilität eines beobachteten niedrigen ionisierten Kalziumspiegels bei Patienten unter Leflunomid oder Teriflunomid hinterfragt werden. Werden die Messungen angezweifelt, so wird empfohlen, den Gesamtalbumin-adjustierten Kalziumspiegel im Serum zu bestimmen.
•  

^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Referenzen

1. Chickermane PR, et al., Evaluation of the benefits of sequential addition of leflunomide in patients with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis failing standard dose methotrexate, Clin Exp Rheumatol, 2015, 33(2), 287-92
2. Ayaz NA, et al, Leflunomide treatment in juvenile idiopathic arthritis, Rheumatol Int, 2019, 39(9), 1615-19
3. Alcântara AC, et al., A longterm prospective real-life experience with leflunomide in juvenile idiopathic arthriti, J Rheumatol, 2014, 41(2), 338-44
4. Foeldvari I, et al., Effectiveness of leflunomide in patients with juvenile idiopathic arthritis in clinical practice, J Rheumatol , 2010, 37(8), 1763-7
5. Silverman E, et al,, Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis, Arthritis Rheum, 2005, 52(2), 554-62
6. Silverman E, et al., Leflunomide or methotrexate for juvenile rheumatoid arthritis, N Engl J Med, 2005, 352 (16), 1655-66
7. Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde [Niederländische Gesellschaft für Pädiatrie ], Richtlijn Juveniele idiopathische artritis, medicamenteuze behandeling van kinderen met [Leitlinie Juvenile idiopathische Arthritis, medikamentöse Behandlung von Kindern], www.nv.nl, 27 December 2017
8. Shi J, et al., Population pharmacokinetics of the active metabolite of leflunomide in pediatric subjects with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis, J Pharmacokinet Pharmacodyn, 2007, 32(3-4), 419-39
9. Adamson, P. C., et al., Pediatric phase I trial and pharmacokinetic study of the platelet-derived growth factor (PDGF) receptor pathway inhibitor SU101, Cancer Chemother Pharmacol, 2004, 53(6), 482-8
10. Zentiva k.s., SmPC Leflunomid Zentiva 10 mg, 20 mg, 100 mg Filmtabletten (EU/1/09/604/001-004), 03/2021
11. Sanofi-Aventis Deutschland, SmPC Arava 10 mg, 20 mg, 100 mg Filmtabletten (EU 1/99/118/001 – 004), 04/2018
12. Gesellschaft für Kinder- und Jugendrheumatologie (GKJR) und Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ), S2k-Leitlinie „Therapie der Juvenilen Idiopathischen Arthritis“ , AWMF, 3. Auflage, 2019

Änderungsverzeichnis

• 27 April 2021 18:32: Neue Monographie