Kinderformularium

Sirolimus ist ein Immunsuppressivum und hemmt eine durch die meisten Stimuli ausgelöste T-Zell-Aktivierung, indem es die calciumabhängige und die calciumunabhängige intrazelluläre Signaltransduktion blockiert.

Pharmakokinetik bei Kindern

Die veröffentlichten pharmakokinetischen Daten zu Sirolimus bei Kindern sind begrenzt, insbesondere bei Patienten mit vaskulären Malformationen. Die meisten pharmakokinetischen Daten wurden bei transplantierten pädiatrischen Patienten erhoben [Tejani 2004; Ettenger 2001; Sindhi 2001; Schachter 2004; Schubert 2004; Goyal 2013]. Die Pharmakokinetik von Sirolimus ist durch eine große interindividuelle Variabilität charakterisiert. Daher wird ein sorgfältiges TDM empfohlen. Eine kürzere T_1/2, insbesondere bei transplantierten pädiatrischen Patienten, und eine erhöhte CL/F wurden bei jüngeren Kindern (die spezifische Altersgruppe ist unklar) im Vergleich zu älteren Kindern und Erwachsenen beobachtet [Tejani 2004; Ettenger 2001; Sindhi 2001; Schachter 2004; Schubert 2004; Goyal 2013, Cheng 2020]. Dies könnte mit der Enzymaktivität von CYP3A4 zusammenhängen, die nach 2 - 3 Lebensjahren die Werte von Erwachsenen übersteigt [Anderson 2002]. Eine eindeutige Begründung wird in den Studien nicht gegeben. Im Gegensatz dazu ist die Clearance bei Neugeborenen und Kleinkindern geringer, was mit dem Alter aufgrund von Entwicklungs- und Reifungsveränderungen zusammenhängt [Anderson 2002; Kearns 2003].

Referenz	Erkrankung	N=	Alter	Dosis	Tal-Spiegel	CL (Vollblut)	V_d (Vollblut)	T_1/2
Tejani 2004	Stabile Patienten mit chronischem Nierenversagen	24	5 – 11 Jahre 12 – 18 Jahre	1,0; 3,0; 9,0; 15,0 mg/m²	-	1,0 mg/m²: 5-11 Jahre: 273 mL/h/kg 12-18 Jahre: k.A. 3,0 mg/m²: 5-11 Jahre: 478 mL/h/kg 12-18 Jahre: 316 mL/h/kg 9,0 mg/m²: 5-11 Jahre: k.A. 12-18 Jahre: 631 mL/h/kg 15 mg/m²: 5-11 Jahre: 726 mL/h/kg 12-18 Jahre: 470 mL/h/kg		1,0 mg/m²: 5-11 Jahre: 107 h 12-18 Jahre: k.A. 3,0 mg/m²: 5-11 Jahre: 54.0 h 12-18 Jahre: 65.5 h 9,0 mg/m²: 5-11 Jahre: k.A. 12-18 Jahre: 53.5 h 15 mg/m²: 5-11 Jahre: 52.4 h 12-18 Jahre: 47.7 h
Ettenger 2001	Stabile nierentransplantierte Patienten	4	Kinder: Mittelwert: 7,2 Jahre Jugendliche: Mittelwert: 16,4 Jahre Erwachsene: k.A.	Kinder: 4,6-5,7 mg/m² Jugendliche: 0,6-6,1 mg/m² Erwachsene: 1-13 mg/m²	-	Kinder: 485 mL/h/kg Jugendliche: 376 mL/h/kg Erwachsene: 208 mL/h/kg	-	Kinder: 49,1 h Jugendliche: 70,3 h Erwachsene: 62,0 h
Sindhi 2001	Verschiedene Transplantationspatienten	21	19 Tage – 21 Jahre (Mittelwert: 11,6)	1–2 mg/m²/Tag	Mittelwert: 6,7 ng/mL	-	-	11,8 h
Schachter 2004	Stabile nierentransplantierte Patienten	13	3,1 – 21,7 Jahre (Mittelwert: 15,3)	Monat 1: 4,2 – 26,1 mg/m²/Tag (Mittelwert: 15,0) Monat 3: 3,3 – 16,0 mg/m²/Tag (Mittelwert: 9,0)	Ziel: 25 ng/mL (12 h)	-		Monat 1: 9,7 h Monat 3: 10,8 h <6 Jahre: 11,5 h >6 Jahre: 9,6 h
Schubert 2004	Nierentransplantierte Patienten	34	0,9 – 23,6 Jahre (Mittelwert: 13,3)	2,1 mg/m²1x täglich, 3,3 mg/m²2x täglich	Mittelwert: 4,3 ng/mL	8,61 ml/min/kg	-	12 h: 13,7 h (2x täglich) 24 h: 21,8 h (1x täglich)
Goyal 2013	Patienten mit Blut- und Knochenmarkstransplantationen	33	4 – 22 Jahre (Mittelwert: 10,1)	1 – 5 mg/Tag (Mittelwert: 2,5)	Mittelwert: 9,1 ng/mL (24 h)	5,7 L/h 0,19 L/h/kg	201,3 L 6,64 L/kg	26,6 h
Scott 2013	Neurofibromatose Typ 1	44	3 – 18 Jahre (Mittelwert: 8,4)	Initialdosis: 0,8 mg/m²2x täglich Therapeutische Dosis: 2,0 mg/ m²1x täglich	Ziel: 10 – 15 ng/mL	11,8 L/h 0,17 L/h/kg (therapeutische Dosis) Nach allometrischer Skalierung: >4 Jahre 24,2 L/h/70kg Werte für Erwachsene ca. 28 L/h)	-	-
Cheng 2020	Immunzytopenien	27	1 – 15 Jahre (Mittelwert: 8,16)	1,5 mg/m²/Tag	Ziel: 5 – 15 ng/mL	5,63 L/h	144,16 L	-
Wang 2022	Tuberöser Sklerose-Komplex	15	1 – 14 Jahre (Mittelwert: 6,15)	-	Ziel: 5 – 15 ng/mL	0,18 – 0,10 L/h/kg, 5 – 60 kg	124 L	-
Li 2022	Tuberöser Sklerose-Komplex	64	0 – 18 Jahre (Mittelwert: 4)	0,25 – 1 mg/m²1x täglich	Ziel: 5 – 15 ng/mL	2,79 L/h Körpergewicht (Mittelwert) 16,7 kg: 0,17 L/h/kg	69,48 L	-
Emoto 2015	Komplizierte vaskuläre Anomalien	44	1 Monat – 18 Jahre (Mittelwert: 5)	0,8 mg/m²2x täglich	Ziel: 10 – 15 ng/mL	1 – 8 Monate: 11 L/h 1 Jahre: 17 L/h 2 Jahre: 21 L/h 3 – 18 Jahre: 18 L/h	-	-
Chen 2021	Lymphangiom	15	0,12 – 16,39 Jahre (Mittelwert: 7,29)	-	Ziel: 5-15 ng/mL	11,3 l/h/70 kg	388 L/70 kg	-
Wang 2019	Kaposiformes Hämangioendotheliom	17	0,2 – 6 Jahre (Mittelwert: 1,21)	0,8 mg/m² 2x täglich	Ziel: 10 – 15 ng/mL	3,19 L/h	165 L	-

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Zulassung der Dosierungsempfehlungen

Vaskuläre Malformationen, Kaposiformes Hämangioendotheliom (KHE)
- oral
  - ≥0 Jahre bis < 18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Oral bei erwachsenen Patienten für die Prophylaxe der Organabstoßung mit einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten. Sirolimus sollte initial in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden für die Dauer von 2 bis 3 Monaten angewendet werden. Sirolimus kann nur dann zusammen mit Kortikosteroiden als Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn es möglich ist, Ciclosporin Mikroemulsion stufenweise abzusetzen.

Oral zur Behandlung von Patienten mit sporadischer Lymphangioleiomyomatose mit mittelschwerer Lungenerkrankung oder abnehmender Lungenfunktion.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sirolimus bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen.
Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

^[Ref.]

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Präparate im Handel

Lösung zum Einnehmen 1 mg/mL
überzogene Tabletten 0,5mg, 1mg, 2mg

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat	Darreichungsform	Stärke (Sirolimus)	Applikationsweg	Natriumgehalt	Problematische Hilfsstoffe	Anwendungshinweis	Altersangabe
Rapamune® 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen	Lösung zum Einnehmen	1 mg/mL	oral	-	Ethanol (25 mg/mL) Propylenglykol (350 mg/mL) Sojaöl (20 mg/mL) Polysorbat 80	Exakte Menge mittels Applikationsspritze aus der Flasche entnehmen und in mind. 60 mL Wasser oder Orangensaft entleeren. Gut umrühren und sofort trinken. Das Gefäß nochmals mit mind. 120 mL Wasser oder Orangensaft auffüllen, gut umrühren und sofort trinken.	Erwachsene
Rapamune® 0,5 mg/ 1 mg/ 2 mg überzogene Tabletten	überzogene Tabletten	0,5 mg ^T0 1 mg ^T0 2 mg ^T0	oral	-	Lactose, Sucrose	Soll nicht zerkaut werden. Soll nicht zerbrochen/zerkleinert werden	Erwachsene

^{T0: nicht teilbar}

Die Fachinformationen wurden am 14.07.2023 aufgerufen.

Anwendungshinweis:

Um die Variabilität zu minimieren, sollte Sirolimus durchgängig entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Grapefruitsaft sollte vermieden werden.

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

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Dosierungsempfehlungen

Vaskuläre Malformationen, Kaposiformes Hämangioendotheliom (KHE)
Oral Neugeborene ^{[12] [19]} Initialdosis: 0,2 mg/m²/Tag in 2 Dosen. Dosierungsintervall: 12 h. off-label 1 Monat bis 3 Monate ^{[12] [19]} Initialdosis: 0,3 mg/m²/Tag in 2 Dosen. Dosierungsintervall: 12 h. off-label 3 Monate bis 6 Monate ^{[12] [19]} Initialdosis: 0,4 mg/m²/Tag in 2 Dosen. Dosierungsintervall: 12 h. off-label 6 Monate bis 12 Monate ^{[12] [19]} Initialdosis: 0,6 mg/m²/Tag in 2 Dosen. Dosierungsintervall: 12 h. off-label ≥ 12 Monate ^{[12] [19]} Initialdosis: 0,8 mg/m²/Tag in 2 Dosen. Dosierungsintervall: 12 h. off-label

Vaskuläre Malformationen, Kaposiformes Hämangioendotheliom (KHE)

Oral
- Neugeborene
  ^{[12]
  
  [19]}
  - Initialdosis: 0,2 mg/m²/Tag in 2 Dosen. Dosierungsintervall: 12 h.
  - off-label
- 1 Monat bis 3 Monate
  ^{[12]
  
  [19]}
  - Initialdosis: 0,3 mg/m²/Tag in 2 Dosen. Dosierungsintervall: 12 h.
  - off-label
- 3 Monate bis 6 Monate
  ^{[12]
  
  [19]}
  - Initialdosis: 0,4 mg/m²/Tag in 2 Dosen. Dosierungsintervall: 12 h.
  - off-label
- 6 Monate bis 12 Monate
  ^{[12]
  
  [19]}
  - Initialdosis: 0,6 mg/m²/Tag in 2 Dosen. Dosierungsintervall: 12 h.
  - off-label
- ≥ 12 Monate
  ^{[12]
  
  [19]}
  - Initialdosis: 0,8 mg/m²/Tag in 2 Dosen. Dosierungsintervall: 12 h.
  - off-label

CAVE
Oral 0 Jahre bis 18 Jahre ^{[1] [19]} Pharmakokinetische Modellierungsdaten mit Zielspiegeln von 5 - 10 ng/mL unterstützen diese Dosierungsempfehlungen. Allerdings werden in der klinischen Praxis derzeit niedrigere Zielspiegel (2 - 6 ng/mL) angestrebt, für die es nur begrenzt Evidenz gibt. Diese deuten darauf hin, dass niedrigere Zielspiegel die gleiche Wirksamkeit und ein besseres Toxizitätsprofil aufweisen. Daher wurden die Dosierungen der pharmakokinetischen Modellierungsdaten auf Zielspiegel von 2 - 6 ng/mL umgerechnet. In der klinischen Praxis werden sogar noch niedrigere Dosen verwendet, wenn ein Zielspiegel von 2 - 6 ng/mL angestrebt wird. Sirolimus-Spiegel von mehr als 10 ng/mL sind mit einem höheren Toxizitätsrisiko verbunden. Titrieren bis zu einem Talspiegel von 2 - 6 ng/mL. Das TDM wird fortgesetzt, bis der Steady-State und die Zielexposition erreicht sind. CAVE: Sirolimus-Tabletten und orale Lösung sind nicht bioäquivalent. Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.

CAVE

Oral
- 0 Jahre bis 18 Jahre
  ^{[1]
  
  [19]}
  - - Pharmakokinetische Modellierungsdaten mit Zielspiegeln von 5 - 10 ng/mL unterstützen diese Dosierungsempfehlungen. Allerdings werden in der klinischen Praxis derzeit niedrigere Zielspiegel (2 - 6 ng/mL) angestrebt, für die es nur begrenzt Evidenz gibt. Diese deuten darauf hin, dass niedrigere Zielspiegel die gleiche Wirksamkeit und ein besseres Toxizitätsprofil aufweisen. Daher wurden die Dosierungen der pharmakokinetischen Modellierungsdaten auf Zielspiegel von 2 - 6 ng/mL umgerechnet. In der klinischen Praxis werden sogar noch niedrigere Dosen verwendet, wenn ein Zielspiegel von 2 - 6 ng/mL angestrebt wird.
    - Sirolimus-Spiegel von mehr als 10 ng/mL sind mit einem höheren Toxizitätsrisiko verbunden.
    - Titrieren bis zu einem Talspiegel von 2 - 6 ng/mL. Das TDM wird fortgesetzt, bis der Steady-State und die Zielexposition erreicht sind.
    CAVE: Sirolimus-Tabletten und orale Lösung sind nicht bioäquivalent. Siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen.

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Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1,73m²: Dosisanpassung nicht erforderlich.
GFR <10 ml/min/1,73m²: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.
Die Pharmakokinetik von Sirolimus ändert sich nicht bei eingeschränkter Nierenfunktion. Die renale Ausscheidung des Arzneimittels ist minimal (2 %).

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Die Nebenwirkungen sind in der Regel dosisabhängig. Die häufigste unerwünschte Wirkung ist Mukositis [Hammill 2011; Ji 2021; Mack 2019]. Weitere häufige Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden, Kopfschmerzen, Knochenmarksuppression, Stoffwechselstörungen und Laborwertabweichungen [Sandbank 2019; Adams 2016; Adams 2019]. Die meisten Fälle sind reversibel und bessern sich mit abnehmender Wirkstoffkonzentration [Hammill 2011; Ji 2021]. Höhere Dosierungen von Sirolimus oder anderen Begleitmedikamenten, einschließlich Kortikosteroiden, können ein Risiko für Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP) darstellen. PJP ist eine seltene, aber lebensbedrohliche Nebenwirkung der Sirolimus-Therapie. Bei Patienten, die Sirolimus erhalten, sollte eine PJP-Prophylaxe erwogen werden [Scott 2013; Djebli 2006; Wiegand 2022].

In einigen Fällen trat eine Sirolimus-induzierte Pneumonitis auf. Daher sind während der Sirolimus-Therapie kontinuierliche und regelmäßige Lungenfunktionstests erforderlich, um die respiratorische Funktion pädiatrischer Patienten zu bewerten und das Auftreten einer tödlichen Pneumonitis zu verhindern [Ji 2021; Zhang 2022].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Pneumonie, Pilzinfektion, virale Infektion, bakterielle Infektion, Herpes-simplex-Infektion, Harnwegsinfekt, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyperlipidämie (einschließlich Hypercholesterinämie), Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Diabetes mellitus, Kopfschmerz, Tachykardie, Lymphozele, Hypertonie, Bauchschmerzen, Verstopfung, Diarrhoe, Übelkeit, Anormale Leberfunktionstests (einschließlich erhöhter Alaninaminotransferase [ALT] und erhöhter Aspartataminotransferase [AST]), Ausschlag, Akne, Arthralgie, Proteinurie, Menstruationsstörungen (einschließlich Amenorrhoe und Menorrhagie), Ödeme, periphere Ödeme, Fieber, Schmerz, Wundheilungsstörungen erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH), erhöhtes Serumkreatinin

Häufig (1-10 %): Sepsis, Pyelonephritis, Zytomegalie Virusinfektion, Herpes zoster ausgelöst durch das Varizella-Zoster- Virus, Nicht-Melanom-Hautkrebs, hämolytisch-urämisches Syndrom, Neutropenie, Überempfindlichkeit (einschließlich Angioödemen, anaphylaktischer und anaphylaktoider Reaktion), Perikardergüsse, Venenthrombose (einschließlich tiefe Venenthrombose), Lungenembolie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Epistaxis, Pankreatitis, Stomatitis, Aszites, Osteonekrose, Ovarialzysten

Gelegentlich (0,1-1 %): Clostridium-difficile-Kolitis, mykobakterielle Infektion (einschließlich Tuberkulose), Epstein Barr-Virusinfektion, Lymphome, malignes Melanom, lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation, Panzytopenie, thrombotische thrombozytopenische Purpura, Lymphödeme, Lungenblutung, Leberversagen, Dermatitis exfoliativa, nephrotisches Syndrom, fokalsegmentale Glomerulosklerose

Selten (0,01-0,1 %): Alveolarproteinose, Hypersensitivitätsvaskulitis

Häufigkeit nicht bekannt: Kutanes neuroendokrines Karzinom, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Kontraindikationen allgemein

Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält Sojaöl. Patienten, die allergisch auf Erdnüsse oder Soja reagieren, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Sirolimus-Tabletten und orale Lösung sind aufgrund von Unterschieden in der Resorption nicht bioäquivalent. Bei einer Umstellung der oralen Lösung auf Tabletten und umgekehrt ist die gleiche Dosierung beizubehalten und der Talspiegel nach 1-2 Wochen zu überprüfen, um sicherzustellen, dass sich dieser im empfohlenen Zielbereich befindet. Eine Kontrolle des Talspiegels wird auch beim Wechsel zwischen verschiedenen Tablettenstärken empfohlen.
Die 1 mg/mL Lösung enthält ungefähr 350 mg/mL Propylenglykol und bis zu 25 mg/ml Ethanol. Sie kann bei Kindern ab einem Alter von 1 Monat sicher angewendet werden (siehe Problematische Hilfsstoffe). Propylenglykol kann bei längerer Anwendung und/oder bei Verwendung hoher Dosen schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei einem reduzierten Metabolismus, wie z. B. bei Kleinkindern. Propylenglykol sollte individuell bewertet werden, um die verträgliche Dosis zu bestimmen. Wenn es keine Alternative gibt, sollte das Risiko schwerer Nebenwirkungen gegen die Wirksamkeit der Behandlung abgewogen werden.
Für jüngere Kinder ist die Lösung vorzuziehen, da sie keine Tabletten schlucken können. Es ist nicht möglich, die Tabletten zu zerkleinern, da die Bioverfügbarkeit von Sirolimus aus zerkleinerten, zerkauten oder zerbrochenen Tabletten nicht nachgewiesen wurde. Aufgrund des lipophilen Überzugs zerfallen die Tabletten nicht schnell in Wasser. Es liegen keine Erfahrungswerte über den Zerfall von überzogenen Sirolimus-Tabletten in Wasser vor.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

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Wechselwirkungen

Diese Informationen werden im Moment recherchiert und baldmöglichst zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die aktuellen Fachinformationen und prüfen Sie die Medikation mittels Interaktionsdatenbanken.

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Referenzen

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Triana P. et al , Oral Sirolimus: An Option in the Management of Neonates with Life-Threatening Upper Airway Lymphatic Malformations., Lymphat Res Biol. , 2019, 17(5), 504-11
Czechowicz JA, et al. , Sirolimus for management of complex vascular anomalies - A proposed dosing regimen for very young infants. , Int J Pediatr Otorhinolaryngol. , 2018, 105, 48-51
Adams DM, et al, Vascular Anomalies: Diagnosis of Complicated Anomalies and New Medical Treatment Options, Hematol Oncol Clin North Am, 2019, 33(3), 455-70
Djebli N, et al., Sirolimus population pharmacokinetic/pharmacogenetic analysis and bayesian modelling in kidney transplant recipients., Clin Pharmacokinet., 2006, 45(11), 1135-48
Pfizer Europe MA EEIG, SmPC Rapamune® 1 mg/ml Lösung zum Einnehmen (EU/1/01/171/001), 06/2022
Pfizer Europe MA EEIG, SmPC Rapamune® 0,5 mg/ 1 mg/ 2 mg überzogene Tabletten (EU/1/01/171/013-014), 07/2022
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP). , Oralia VTGM. Sirolimus., Available from: https://kennisbank.knmp.nl
Mack JM, et al., Effect of sirolimus on coagulopathy of slow-flow vascular malformations, Pediatr Blood Cancer. , 2019, 66(10), e27896
Chen X, et al., Optimization of Initial Dose Regimen for Sirolimus in Pediatric Patients With Lymphangioma, Front Pharmacol, 2021, 12, 668952
Adams DM, et al., Efficacy and Safety of Sirolimus in the Treatment of Complicated Vascular Anomalies., Pediatrics., 2016, 137(2), e20153257
Scott JR, et al., Population pharmacokinetics of sirolimus in pediatric patients with neurofibromatosis type 1, Ther Drug Monit., 2013, 35(3), 332-7
Zhang Z, et al. , Safety Evaluation of Oral Sirolimus in the Treatment of Childhood Diseases: A Systematic Review., Children (Basel), 2022, 9(9)
Tejani A, et al., Safety and pharmacokinetics of ascending single doses of sirolimus (Rapamune, rapamycin) in pediatric patients with stable chronic renal failure undergoing dialysis., Pediatr Transplant, 2004, 8(2), 151-60
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Sindhi R, et al., Sirolimus for rescue and primary immunosuppression in transplanted children receiving Tacrolimus, Transplantation, 2001, 72, 851 – 5
Schachter AD, et al., Short sirolimus half-life in pediatric renal transplant recipients on a calcineurin inhibitor-free protocol., Pediatr Transplant., 2004, 8(2), 171-7
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Schubert M, et al., Pharmacokinetics of sirolimus and tacrolimus in pediatric transplant patients, Am J Transplant., 2004, 4(5), 767-73
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Wiegand S, et al.., Efficacy of sirolimus in children with lymphatic malformations of the head and neck, Eur Arch Otorhinolaryngol, 2022, 279(8), 3801-10
Emoto C, et al., Development of a Pediatric Physiologically Based Pharmacokinetic Model for Sirolimus: Applying Principles of Growth and Maturation in Neonates and Infants, CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol., 2015, 4(2), e17
Mizuno T. et al, Developmental pharmacokinetics of sirolimus: Implications for precision dosing in neonates and infants with complicated vascular anomalies. , Pediatr Blood Cancer., 2017, 64(8)
Sandbank S, et al., Oral and Topical Sirolimus for Vascular Anomalies: A Multicentre Study and Review., Acta Derm Venereol, 2019, 99(11), 990-6.
Wang D, et al, Population pharmacokinetics of sirolimus in pediatric patients with kaposiform hemangioendothelioma: A retrospective study., Oncol Lett, 2019, 18(3), 2412-9
Nederlandse Vereniging voor Ziekenhuis Apothekers, TDM monografie Sirolimus, Available from: https://tdm-monografie.org/sirolimus/, 2018, November 15

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