Zulassung
Dosierungsempfehlungen

Präparate
Pharmakodynamik und -kinetik
Nierenfunktionsstörungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wechselwirkungen

Überdosierung
Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Ledipasvir + Sofosbuvir

Wirkstoff
Ledipasvir + Sofosbuvir
Handelsname
Harvoni®
ATC-Code
J05AP51

Pharmakodynamik

Ledipasvir ist ein HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein gerichtet ist, das sowohl für die RNA-Replikation als auch den Zusammenbau von HCV-Virionen erforderlich ist.
Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) mittels der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- oder RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Exposition gegenüber Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 (wichtiger Metabolit von Sofosbovir) bei Kindern ab 3 Jahren ist ähnlich wie die bei Erwachsenen.

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Zulassung der Dosierungsempfehlungen

  • Chronische Hepatitis C
    • oral
      • ≥3 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Oral zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC)

Kinder und Jugendliche ab einem Alter von 3 Jahren:

  • <17 kg: 33,75 mg/150 mg einmal täglich
  • ≥17 kg bis <35 kg: 45 mg/200 mg einmal täglich
  • ≥35 kg: 90 mg/400 mg einmal täglich oder 45 mg/200 mg einmal täglich
  • Empfohlene Dauer der Behandlung:
    • Patienten mit CHC vom Genotyp 1, 4, 5 oder 6:
      • Patienten ohne Zirrhose:
        • 12 Wochen
        • 8 Wochen bei therapienaiven Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 1 kann in Betracht gezogen werden
      • Patienten mit kompensierter Zirrhose:
        • 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin
        • 24 Wochen ohne Ribavirin
        • 12 Wochen ohne Ribavirin bei Patienten mit einem geringen Risiko einer klinischen Krankheitsprogression, die nachfolgend Optionen für eine Wiederbehandlung haben kann in Betracht gezogen werden
      • Patienten nach Lebertransplantation ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose
        • 12 Wochen
        • 12 Wochen ohne Ribavirin bei Patienten ohne Zirrhose, für die Ribavirin nicht in Frage kommt oder bei denen eine Ribavirin-Unverträglichkeit besteht, kann in Betracht gezogen werden.
        • 24 Wochen ohne Ribavirin bei Patienten mit Zirrhose, für die Ribavirin nicht in Frage kommt oder bei denen eine Ribavirin-Unverträglichkeit besteht, kann in Betracht gezogen werden.
      • Patienten mit dekompensierter Zirrhose unabhängig vom Transplantationsstatus
        • 12 Wochen
        • 24 Wochen ohne Ribavirin bei Patienten, für die Ribavirin nicht in Frage kommt oder bei denen eine Ribavirin-Unverträglichkeit besteht, in Betracht gezogen werden.
    • Patienten mit CHC vom Genotyp 3:
      • Patienten mit kompensierter Zirrhose und/oder Versagen einer vorherigen Behandlung
        • 24 Wochen in Kombination mit Ribavirin
    • Die empfohlene Dosierung von Ribavirin ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.
  • Versäumte Dosis:
    • Bei Erbrechen innerhalb von 5 Stunden nach Einnahme sollten die Patienten eine zusätzliche Dosis einnehmen.
    • Wenn es mehr als 5 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich.
    • Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der vorgesehene Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Dosis so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen.
    • Wenn der vorgesehene Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen.

[Ref.]

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Präparate im Handel

Befilmtes Granulat (Ledipasvir/Sofosbuvir) 33,75 mg/150 mg, 45 mg/200 mg
Filmtabletten (Ledipasvir/Sofosbuvir) 90 mg/400 mg, 45 mg/200 mg

Orale Anwendung

Präparate im Handel:

Präparat Darreichungsform Stärke als Ledipasvir/Sofosbuvir
Problematische Hilfsstoffe Anwendungshinweis
Harvoni® befilmtes Granulat 33,75 mg/150 mg
45 mg/200 mg		 Lactose Kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Das Granulat direkt in den Mund nehmen und mit oder ohne Wasser schlucken.
Das Granulat kann auf einen oder mehrere Löffel nicht saurer, weicher Nahrung (z.B. Schokoladensirup, Kartoffelbrei, Eiscreme), die maximal Raumtemperatur hat, gestreut werden. Das Granulat innerhalb von 30 Minuten nach Mischen mit Nahrung einnehmen und den gesamten Inhalt schlucken, ohne diesen zu kauen, um einen bitteren Geschmack zu vermeiden.
Harvoni® Filmtabletten 90 mg/400 mgT0
45 mg/200 mgT0		 Lactose Kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtabletten weder zu zerkauen noch zu zerkleinern.

 

T0: nicht teilbar

Die Fachinformationen wurden am 23.07.2021 aufgerufen.

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

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Dosierungsempfehlungen

Chronische Hepatitis C
  • Oral
    • ≥ 3 Jahre und < 17 kg
      [1]

      • Ledipasvir 33,75 mg + Sofosbuvir 150 mg: 1 x täglich in 1 Dosis

      • Behandlungsdauer:

        HCV-Genotypen 1, 4, 5 oder 6:
        Patienten ohne Zirrhose: 12 Wochen. Bei therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp 1 kann eine Behandlungsdauer von 8 Wochen in Betracht gezogen werden.
        Patienten mit kompensierter Zirrhose: 24 Wochen. In Kombination mit Ribavirin: 12 Wochen.
        Patienten nach Lebertransplantation: 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin. Wenn Ribavirin nicht vertragen wird oder nicht in Frage kommt: Patienten ohne Zirrhose: Ledipasvir + Sofosbuvir für 12 Wochen; Patienten mit Zirrhose: Ledipasvir + Sofosbuvir für 24 Wochen.
        Patienten mit dekompensierter Zirrhose, unabhängig vom Transplantationsstatus: 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin oder 24 Wochen ohne Ribavirin.

        HCV-Genotyp 3: Patienten mit kompensierter Zirrhose und/oder Patienten, bei denen eine frühere Behandlung versagt hat: 24 Wochen in Kombination mit Ribavirin.

    • ≥ 3 Jahre und 17 bis 35 kg
      [1]

      • Ledipasvir 45 mg + Sofosbuvir 200 mg: 1 x täglich in 1 Dosis

      • Behandlungsdauer:

        HCV-Genotypen 1, 4, 5 oder 6:
        Patienten ohne Zirrhose: 12 Wochen. Bei therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp 1 kann eine Behandlungsdauer von 8 Wochen in Betracht gezogen werden.
        Patienten mit kompensierter Zirrhose: 24 Wochen. In Kombination mit Ribavirin: 12 Wochen.
        Patienten nach Lebertransplantation: 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin. Wenn Ribavirin nicht vertragen wird oder nicht in Frage kommt: Patienten ohne Zirrhose: Ledipasvir + Sofosbuvir für 12 Wochen; Patienten mit Zirrhose: Ledipasvir + Sofosbuvir für 24 Wochen.
        Patienten mit dekompensierter Zirrhose, unabhängig vom Transplantationsstatus: 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin oder 24 Wochen ohne Ribavirin.

        HCV-Genotyp 3: Patienten mit kompensierter Zirrhose und/oder Patienten, bei denen eine frühere Behandlung versagt hat: 24 Wochen in Kombination mit Ribavirin.

    • ≥ 3 Jahre und ≥ 35 kg
      [1]

      • Ledipasvir 90 mg + Sofosbuvir 400 mg: 1 x täglich in 1 Dosis

      • Behandlungsdauer:

        HCV-Genotypen 1, 4, 5 oder 6:
        Patienten ohne Zirrhose: 12 Wochen. Bei therapienaiven Patienten mit HCV-Genotyp 1 kann eine Behandlungsdauer von 8 Wochen in Betracht gezogen werden.
        Patienten mit kompensierter Zirrhose: 24 Wochen. In Kombination mit Ribavirin: 12 Wochen.
        Patienten nach Lebertransplantation: 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin. Wenn Ribavirin nicht vertragen wird oder nicht in Frage kommt: Patienten ohne Zirrhose: Ledipasvir + Sofosbuvir für 12 Wochen; Patienten mit Zirrhose: Ledipasvir + Sofosbuvir für 24 Wochen.
        Patienten mit dekompensierter Zirrhose, unabhängig vom Transplantationsstatus: 12 Wochen in Kombination mit Ribavirin oder 24 Wochen ohne Ribavirin.

        HCV-Genotyp 3: Patienten mit kompensierter Zirrhose und/oder Patienten, bei denen eine frühere Behandlung versagt hat: 24 Wochen in Kombination mit Ribavirin.

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Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <10 ml/min/1.73m2: Eine allgemeine Empfehlung zur Dosisanpassung kann nicht gegeben werden.

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Das Nebenwirkungsprofil von Kindern zwischen 12-18 Jahren entspricht dem von Erwachsenen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Sehr häufig (>10 %): Kopfschmerzen, Erschöpfung
Häufig (1-10 %): Hautausschlag
Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

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Kontraindikationen allgemein

  • gleichzeitige Anwendung mit Rosuvastatin
  • Anwendung zusammen mit starken P-gp-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin und Johanniskraut)

Die vollständige Auflistung aller Gegenanzeigen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie – insbesondere in den ersten 3 Monaten – ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen.

Ein HBV-Screening sollte bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung durchgeführt werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Bei Patienten mit Versagen einer Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir ist in den meisten Fällen eine Selektion von NS5A-Resistenzmutationen zu beobachten. Solche Patienten könnten für die Behandlung der HCV-Infektion auf andere Arzneimittelklassen angewiesen sein.

Die vollständige Auflistung aller Warnhinweise ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

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Wechselwirkungen

Ledipasvir und Sofosbuvir sind Substrate des Wirkstofftransporters P-Glykoprotein (P-gp) und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP). Ledipasvir ist ein Inhibitor des P-gp und des BCRP.

Interaktionspartner Grund Handlungsempfehlung
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), z.B. Rosuvastatin, Atorvastatin, Pravastatin Erhöhte Serumkonzentration und (stark) verstärkte Wirkung der Statine möglich. Kombination mit Rosuvastatin kontraindiziert. Bei unvermeidbaren Kombinationen mit anderen Statinen ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen der Statine.
starke P-Glykoprotein-Induktoren im Darm, z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut Verlust der Wirksamkeit von Ledipasvir und Sofosbuvir durch beschleunigte Elimination möglich. Kombination kontraindiziert.
mittelstarke P-Glykoprotein-Induktoren im Darm, z.B. Oxcarbazepin Verringerte Wirksamkeit von Ledipasvir und Sofosbuvir durch beschleunigte Elimination möglich. Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis erhöhen und Monitoring auf ausreichende Wirkung von Sofosbuvir.
P-Glykoprotein-Substrate P-gp-Inhibition durch Ledipasvir. Verstärkte Wirkung der Interaktionspartner möglich. Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen der Interaktionspartner.
P-Glykoprotein-Inhibitoren P-gp-Inhibition durch Interaktionspartner. Verstärkte Wirkung von Ledipasvir und Sofosbuvir möglich. Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen von Ledipasvir und Sofosbuvir.
Vitamin-K-Antagonisten, z.B. Warfarin, Phenprocoumon Evtl. Erhöhung der Produktion von Gerinnungsfaktoren durch Verbesserung der Leberfunktion. Überwachung des INR-Werts und ggf. Dosisanpassung des Vitamin-K Antagonisten.
Protonenpumpenhemmer, z.B. Omeprazol, Pantoprazol Verminderte antivirale Wirksamkeit von Ledipasvir und Sofosbuvir nicht auszuschließen. Zeitlicher Abstand von 4 Stunden empfohlen.
Antazida, z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat Verringerte Plasmakonzentration von Ledipasvir und Sofosbuvir und möglicherweise verringerte Wirksamkeit. Protonenpumpeninhibitoren sollten nicht vor Ledipasvir und Sofosbuvir eingenommen werden.


Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

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Nukleoside und Nukleotide, exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase

Aciclovir - oral und intravenös

Acic®, Wariviron®, Zovirax®
J05AB01

Cidofovir

Vistide®
J05AB12

Ganciclovir

Cymeven®
J05AB06

Remdesivir

Veklury®
J05AB16

Valaciclovir

Valtrex®
J05AB11

Valganciclovir

Valcyte®
J05AB14
Phosphonsäure-Derivate

Foscarnet

Foscavir®
J05AD01
Proteasehemmer

Atazanavir

Reyataz®
J05AE08

Ritonavir

Norvir®
J05AE03
Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase

Abacavir

Ziagen®
J05AF06

Emtricitabin

Emtriva®
J05AF09

Entecavir

Baraclude®
J05AF10

Lamivudin

Epivir®, Zeffix®
J05AF05
J05AF13
J05AF07

Zidovudin

Retrovir®
J05AF01
Nicht-Nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase

Doravirin

Pifeltro®
J05AG06

Etravirin

Intelence®
J05AG04

Nevirapin

Viramune®
J05AG01
Neuraminidasehemmer

Oseltamivir

Tamiflu®
J05AH02

Zanamivir

Relenza®, Dectova®
J05AH01
Antivirale Mittel zur Behandlung von HIV Infektionen, Kombinationen
J05AR20
J05AR13
J05AR25
J05AR18
J05AR19
J05AR03
J05AR09

Lopinavir + Ritonavir

Kaletra®; Syn.: LPV
J05AR10
Andere antivirale Mittel

Dolutegravir

Tivicay®
J05AX12

Raltegravir

Isentress®
J05AX08
J05AX24
Antivirale Mittel zur Behandlung von Hepatitis C Infektionen
J05AP57

Sofosbuvir

Sovaldi®
J05AP08
J05AP55

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Referenzen

  1. Gilead Sciences International Ltd. , SmPC Harvoni (EU/1/14/958) Rev 21, 29-07-2020, www.ema.europa.eu
  2. Gilead, SmPC Harvoni® befilmtes Granulat im Beutel (EU/1/14/958/004), 07/2020
  3. Gilead, SmPC Harvoni® Filmtabletten (EU/1/14/958/001), 07/2020
  4. Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e.V. (DGVS), S3-Leitlinie „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV) -Infektion“ (Registernummer 021 - 012), AWMF, Stand: 31.12.2017 , gültig bis 30.12.2022
  5. S. Wirth, Aktuelle Therapie der chronischen Hepatitis C bei Kindern und Jugendlichen, Monatsschrift Kinderheilkunde, 5. Januar 2021, https://link.springer.com/article/10.1007/s00112-021-01122-y

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Änderungsverzeichnis

  • 26 Juli 2021 12:27: Neue Monographie

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