Pharmakodynamik

Pharmakokinetik bei Kindern

Daten aus einer randomisierten Studie bei Patienten mit juveniler rheumatoider Arthritis (im Alter von 2,8 bis 15,1 Jahren) deuteten auf eine höhere orale Bioverfügbarkeit von Methotrexat im nüchternen Zustand hin. Bei Kindern mit JIA nahm die dosis-normalisierte Fläche unter der Kurve (Area under the curve - AUC) von Methotrexat mit dem Alter zu und war niedriger als bei Erwachsenen. Die dosis-normalisierte AUC des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat war unabhängig vom Alter [SmPC].

Zulassung der Dosierungsempfehlungen

• Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA), chronische Uveitis bei JIA
  
  • oral
    • ≥0 Jahre bis <2 Jahre: off-label
    • ≥2 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen
  • subkutan
    • ≥0 Jahre bis <2 Jahre: off-label
    • ≥2 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

• Onkologische Erkrankungen
  • oral/intravenös
    • ≥0 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen

• Morbus Crohn
  • oral/subkutan
    • ≥2 Jahre bis <18 Jahre: off-label
      

• Juvenile Dermatomyositis
  • oral/subkutan
    • ≥1 Monat bis <18 Jahre: off-label

• Mäßige bis schwere Psoriasis vulgaris (vom Plaque-Typ)
  • oral
    • ≥2 Jahre bis <18 Jahre: off-label

• Schwere atopische Dermatitis
  
  • oral/subkutan
    • ≥2 Jahre bis <18 Jahre: off-label

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Präparate im Handel

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

Dosierungsempfehlungen

Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA), chronische Uveitis bei JIA

Oral 0 Jahre bis 18 Jahre [7] [10] [11] [13] [15] [24] [25] 10 - 15 mg/m²/Dosis 1 x pro WOCHE. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. <2 Jahre: off-label Subkutan 0 Jahre bis 18 Jahre [7] [10] [11] [13] [15] [26] 10 - 15 mg/m²/Dosis 1 x pro WOCHE. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. <2 Jahre: off-label

Onkologische Erkrankungen

Oral 0 Jahre bis 18 Jahre [6] [7] [8] Achtung: Dosis und Dosierungsfrequenz von Zytostatika hängen von der Erkrankung ab und sind stark neuen Erkenntnissen unterworfen. Zytostatika werden in der Onkologie/Hämatologie oftmals in Kombination verwendet. Aus diesen Gründen wird auf die detaillierten Behandlungsprotokolle verwiesen. Als Richtwert wird die Dosierung in der Fachinformation angegeben: Bis 30 mg/m2 p.o., höhere Dosierungen sind parenteral zu verabreichen. Intravenös 0 Jahre bis 18 Jahre Achtung: Dosis und Dosierungsfrequenz von Zytostatika hängen von der Erkrankung ab und sind stark neuen Erkenntnissen unterworfen. Zytostatika werden in der Onkologie/Hämatologie oftmals in Kombination verwendet. Aus diesen Gründen wird auf die detaillierten Behandlungsprotokolle verwiesen. Als Richtwert wird die Dosierung in der Fachinformation angegeben: Bis 40 mg/m².

Morbus Crohn

Oral 20 bis 30 kg [2] [3] [4] [5] 10 mg/Dosis 1 x pro WOCHE. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. off-label 30 bis 40 kg [2] [3] [4] [5] 15 mg/Dosis 1 x pro WOCHE. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. off-label 40 bis 50 kg [2] [3] [4] [5] 20 mg/Dosis 1 x pro WOCHE. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. off-label ≥ 50 kg [2] [3] [4] [5] 25 mg/Dosis 1 x pro WOCHE. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. off-label Subkutan 20 bis 30 kg [2] [3] [4] [5] 10 mg/Dosis 1 x pro WOCHE. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. off-label 30 bis 40 kg [2] [3] [4] [5] 15 mg/Dosis 1 x pro WOCHE. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. off-label 40 bis 50 kg [2] [3] [4] [5] 20 mg/Dosis 1 x pro WOCHE. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. off-label ≥ 50 kg [2] [3] [4] [5] 25 mg/Dosis 1 x pro WOCHE. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. off-label

Juvenile Dermatomyositis

Oral 1 Monat bis 18 Jahre [9] [16] 10 - 15 mg/m²/Dosis 1 x pro WOCHE. Max: 40 mg/Dosis. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. off-label Subkutan 1 Monat bis 18 Jahre [9] [16] 15 - 20 mg/m²/Dosis 1 x pro WOCHE. Max: 40 mg/Dosis. Bei aktiver Myositis oder Vaskulopathie der Haut ist eine intravenöse Verabreichung vorzuziehen. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. off-label

Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis
Oral 2 Jahre bis 18 Jahre [12] [14] 0,2 - 0,4 mg/kg/Dosis 1 x pro WOCHE. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. off-label

Schwere atopische Dermatitis

Oral 2 Jahre bis 18 Jahre [17] [18] [19] [20] [21] [22] 10 - 15 mg/m²/Dosis 1 x pro WOCHE. Max: 25 mg/Dosis. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. Wenn innerhalb von 3 Monaten unter Verwendung der höchsten tolerierten Dosis keine Besserung beobachtet wurde, sollte ein Absetzen von Methotrexat erwogen werden. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit einem Kinderfacharzt (Dermatologie), der Erfahrung mit der Anwendung von Methotrexat in dieser Indikation hat. off-label Subkutan 2 Jahre bis 18 Jahre [17] [18] [21] 10 - 15 mg/m²/Dosis 1 x pro WOCHE. Max: 25 mg/Dosis. Zur Vorbeugung von Toxizität wird die Behandlung mit MTX stets mit Folsäure kombiniert, einmal pro Woche, ein oder zwei Tage nach der MTX-Verabreichung. Wenn innerhalb von 3 Monaten unter Verwendung der höchsten tolerierten Dosis keine Besserung beobachtet wurde, sollte ein Absetzen von Methotrexat erwogen werden. Behandlung durch oder nach Rücksprache mit einem Kinderfacharzt (Dermatologie), der Erfahrung mit der Anwendung von Methotrexat in dieser Indikation hat. off-label

Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

Anpassung bei Nierenfunktionsstörung wie angegeben:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2

75 % der normalen Dosis. Keine Anpassung des Dosisintervalls nötig.
Überwachung auf Wirksamkeit und Nebenwirkungen von MTX (Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten), AST, ALT) und Kontrolle der Nierenfunktion.

GFR 30-50 ml/min/1.73 m2

50 % der normalen Dosis. Keine Anpassung des Dosisintervalls nötig.
Überwachung auf Wirksamkeit und Nebenwirkungen von MTX (Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten), AST, ALT) und Kontrolle der Nierenfunktion.

GFR 10-30 ml/min/1.73 m2

30 % der normalen Dosis. Keine Anpassung des Dosisintervalls nötig.
Überwachung auf Wirksamkeit und Nebenwirkungen von MTX (Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten), AST, ALT) und Kontrolle der Nierenfunktion.

GFR < 10 ml/min/1.73 m2

Keine Anwendung.

Klinische Konsequenzen

Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann zur Verminderung der Clearance von Methotrexat führen und damit die Toxizität von Methotrexat steigern. Unter Methotrexat Therapie kann sich eine Verschlechterung der Nierenleistung entwickeln.

Die ersten Symptome einer Toxizität betreffen häufig die Mundschleimhaut und den Magen-Darm-Trakt (Blutungen, Geschwüre, Gingivitis, Glossitis, Stomatitis, Erbrechen und Diarrhö) sowie andere Schleimhautentzündungen. Zu den dosisabhängigen Nebenwirkungen von Methotrexat gehören: Nephrotoxizität (Niereninsuffizienz), Pneumonitis (in manchen Fällen tödliche Lungeninsuffizienz), neurologische Symptome (Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, verschwommenes Sehen, Aphasie, Hemiparese, Parese und Krämpfe), Leukoenzephalopathie, schwere Panzytopenie.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Häufig: Magen-Darm-Störungen, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Leberfunktionsstörungen, erhöhtes Infektionsrisiko.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Da es auch bei niedriger Dosierung und jederzeit während der Therapie zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich. Ulzerationen der Mundschleimhaut sind gewöhnlich die ersten klinischen Anzeichen von Toxizität.

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
  • Herpes zoster (1-10%)
  • opportunistische Infektionen, die tödlich verlaufen können (0,1-1%)
  • Sepsis (einschließlich tödlich verlaufende) (0,01-0,1%)
  • Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (0,001-0,01%)

• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • maligne Lymphome (0,1-1%)

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • Thrombozytopenie, Leukopenie (>10%)
  • Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Agranulozytose (1-10%)
  • aplastische Anämie, Eosinophilie, Neutropenie, Lymphadenopathie (z. T. reversibel), lymphoproliferative Erkrankungen (z. T. reversibel) (0,001-0,01%)

• Erkrankungen des Immunsystems
  • allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock, Immunsuppression (0,1-1%)
  • Diabetes mellitus (0,1-1%)

• Psychiatrische Erkrankungen
  • Depressionen (0,1-1%)

• Erkrankungen des Nervensystems
  • Kopfschmerzen, Schwindel (>10%)
  • Benommenheit, Parästhesie (1-10%)
  • Hemiparese, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Leukenzephalopathie/ Enzephalopathie (0,1-1%)
  • Parese, Sprachstörungen einschließlich Dysarthrie und Aphasie (0,01-0,1%)

• Augenerkrankungen
  • Konjunktivitis (1-10%)
  • Sehstörungen, z. T. schwerwiegend, Retina-Venenthrombose (0,01-0,1%)

• Gefäßerkrankungen
  • Vaskulitis, allergische Vaskulitis (0,1-1%)
  • Hypotonie, thromboembolische Ereignisse (einschließlich arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefer Venenthrombose) (0,01-0,1%)

• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • Husten (>10%)
  • Lungenkomplikationen auf der Grundlage einer interstitiellen Alveolitis/ Pneumonitis und hierdurch bedingte Todesfälle (unabhängig von Dosis und Dauer der Behandlung mit Methotrexat) (1-10%)
  • Lungenfibrose, Pleuraerguss (0,1-1%)
  • Pharyngitis, Atemstillstand, Lungenembolie (0,01-0,1%)

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • Appetitlosigkeit, Diarrhö (vor allem innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Anwendung von Methotrexat), Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Entzündungen und Ulzerationen der Mund- und Rachenschleimhaut (vor allem innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Anwendung von Methotrexat) (>10%)
  • gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen, Pankreatitis (0,1-1%)
  • toxisches Megakolon, Darmperforation (unbek.)

• Leber- und Gallenerkrankungen
  • Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT], alkalische Phosphatase) und des Bilirubins (>10%)
  • Hepatotoxizität, hepatische Steatose, chronische Leberfibrose und Leberzirrhose, Abfall des Serumalbumins (0,1-1%)
  • akute Hepatitis (0,01-0,1%)
  • akute Lebernekrose, akuter Leberzerfall, Leberversagen (0,001-0,01%)

• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • Alopezie (>10%)
  • Exantheme, Erytheme, Juckreiz, Photosensibilität, Hautulzerationen (1-10%)
  • als schwere toxische Erscheinungen: herpetiforme Hauteruptionen, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom); Urtikaria, verstärkte Pigmentierung der Haut, Nodulosis, schmerzhafte Erosionen von psoriatischen Plaques, Wundheilungsstörungen (0,1-1%)

• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • Arthralgie, Myalgie, Osteoporose (0,1-1%)

• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • erniedrigte Kreatinin-Clearance (>10%)
  • Nephropathie, Nierenversagen, Zystitis mit Ulzerationen (evtl. mit Hämaturie), Blasenentleerungsstörungen, Dysurie, Oligurie, Anurie (0,1-1%)

• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • vaginale Ulzerationen und Entzündungen (0,1-1%)

• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • Asthenie (>10%)
  • Pyrexie (0,1-1%)

Die vollständige Auflistung aller Nebenwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

 

Kontraindikationen allgemein

• schwere und/oder bestehende aktive Infektionen
• Stomatiden, Ulzera des Magen-Darm-Trakts
• schwere/mäßige Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance geringer als 30 ml/min bzw. 60 ml/min) (Hinweis: Diese Angabe unterscheidet sich zwischen den Präparaten und pharmazeutischen Unternehmern.)
• ausgeprägte Leberfunktionseinschränkungen
• vorbestehenden Erkrankungen des blutbildenden Systems (z.B. nach vorangegangener Radio- oder Chemotherapie)
• Immundefizienz
• erhöhter Alkoholkonsum, alkoholbedingte Lebererkrankung oder andere chronische Lebererkrankungen
• Schwangerschaft, Stillzeit

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikation ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

CAVE: Die gängige Dosis bei JIA, M. Crohn, juveniler Dermatomyositis ist 1 x pro WOCHE!

Paravasation: Schwere Reaktionen sind nicht zu erwarten.

Antidot/Rescue-Therapie: Folinsäure. Bei einer Konjunktivitis können 0,03%ige Folinsäure Augentropfen, bei einer Kontamination der Augen 1%ige Folinsäure Augentropfen verwendet werden.
Bei Verabreichung hoher Dosen sollte der Urin alkalisiert werden, um die Nephrotoxizität zu reduzieren.
Die Folsäure-Supplementierung von 5 mg/Woche >24 h nach der Einnahme von Methotrexat reduziert die Nebenwirkungen bei Erwachsenen.
Im Falle von Toxizität kann durch die Einnahme von 5 mg Folsäure <24 Stunden nach der Einnahme von Methotrexat dessen Wirkung antagonisiert werden.

Zytostatika allgemein: Verschiedene Zytostatika können zu Hypersensivitätsreaktionen führen. Ein Notfallset (bestehend aus Epinephrin, Clemastin und Hydrocortison) muss im Behandlungsraum verfügbar sein. Außerdem enthält das Notfallset spezifische Antidote.

Nach 9 Monaten der Remission sollte erwogen werden, die MTX-Behandlungsdosis auszuschleichen und abzusetzen (JIA und atopische Dermatitis).

Monitoring: 

• Bei Behandlungsbeginn Kreatinin, ALAT und vollständiges Blutbild überprüfen [NVK 2018].
• 4 Wochen nach Beginn und nach jeder Dosiserhöhung erneut kontrollieren [Yee and Orchard 2018, Irvine et al. 2018].
• Anschließend, bei gleichbleibender Dosis, alle 3 - 4 Monate Kontrolluntersuchungen durchführen (wenn frühere Befunde unauffällig waren).
• Folgende Empfehlungen gelten für abweichende Laborwerte:
  • Leberenzyme > 2x Normalwert: Dosis reduzieren und alle 4 - 6 Wochen Kontrollen durchführen. Leberenzyme > 3x Normalwert: Therapie vorübergehend unterbrechen und bei Wiederaufnahme der Therapie die niedrigstmögliche sichere Dosis ermitteln [NVK 2018].
  • Eine Varizelleninfektion in der Vergangenheit sollte erfragt werden; bei Zweifeln sollte ein Test durchgeführt werden [Irvine et al. 2018, NVK 2018, Purvis et al. 2019].
  • Während der Verwendung von MTX sollte auf Impfempfehlungen geachtet werden.
  • MTX ist während der Schwangerschaft aufgrund des Risikos von Geburtsfehlern kontraindiziert. Sowohl Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und mindestens 6 Monate nach Therapieende adäquate Verhütungsmaßnahmen treffen [National Health Care Institute, Niederlande]. 

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

Beachte: Rote-Hand-Brief vom 25.11.2019 (Neue Maßnahmen zur Vermeidung von Dosierungsfehlern mit potenziell tödlichen Folgen bei der Anwendung von Methotrexat bei Autoimmunerkrankungen): Dosierungsfehler mit schwerwiegenden Folgen, einschließlich tödlicher Verläufe, wurden gemeldet, wenn Methotrexat zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen täglich anstatt wie vorgesehen einmal wöchentlich angewendet wurde.

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

Wechselwirkungen

• Allergenextrakte (z.B. aus Bienengift): Verminderte Wirksamkeit der Hyposensibilisierung möglich. Kombination vorsichthalber kontraindiziert. ^[Ref.]
• Barbiturate (z.B. Phenobarbital, Thiopental): Erhöhte Toxizität/verminderte Wirksamkeit von Methotrexat. Geeignete, nicht enzyminduzierende Antiepileptika (z.B. Valproinsäure, Lamotrigin, Topiramat) einsetzen. Einsatz alternativer Injektionsnarkotika anstelle von Thiopental bzw. Methohexital. ^[Ref.]
• Ciprofloxacin: Verstärkte Methotrexat-Toxizität möglich. Bei Kombination auf verstärkte Wirkungen und erhöhte Plasmakonzentrationen von Methotrexat sehr sorgfältig monitoren. ^[Ref.]
• Clozapin: Additiver myelosuppressiver Effekt und damit einhergehendes erhöhtes Risiko von schweren Granulozytopenien/Agranulozytosen. Kombination kontraindiziert. ^[Ref.]
• Ethanol: Verstärkte Hepatotoxizität möglich. Alkoholaufnahme (auch in Arzneimitteln) auf ein Minimum reduzieren. Methotrexat-Therapie bei „erhöhtem“ Alkoholkonsum kontraindiziert. ^[Ref.]

• Folate (z.B. Folsäure, Folinsäure): Während einer Behandlung mit Methotrexat muss die Folsäure-Versorgung besonders beachtet werden. Ein Folsäuremangel soll ausgeglichen, Folsäure aber nicht unkontrolliert zugeführt werden. Um die schweren unerwünschten Wirkungen von Methotrexat einzudämmen, dessen Wirksamkeit aber nicht zu beeinträchtigen, wird in zeitlichem Abstand nach der Methotrexat-Applikation die Gabe von Fol- bzw. Folinsäure empfohlen: ^[Ref.]

  • niedrig-dosiertes Methotrexat: Jeweils ca. 24-48 h nach der wöchentlichen Methotrexat-Gabe wird die Gabe von 5-10 mg Folsäure empfohlen

  • hoch-dosiertes Methotrexat (ab Einzeldosen von ca. 100 mg/m²): Je nach Höhe der Methotrexat-Dosis muss der Patient nach 18-30 h 15-200 mg/m² Folinat als Rescuebehandlung erhalten

• Immunsuppressiva: die immunsuppressiven Effekt verstärken sich ^[Ref.]
  
  • Fingolimod
  • Ciclosporin
  • Tacrolimus
  • Pimecrolimus
  • Natalizumab, Ocrelizumab
• Lachgas: Verstärkte Methotrexat-Toxizität. Kombination vermeiden. Ist die gleichzeitige bzw. kurz aufeinander folgende Behandlung mit Methotrexat und Lachgas nötig, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Methotrexat-Wirkungen überwacht und gegebenenfalls mit Calciumfolinat behandelt werden. ^[Ref.]
• Lebendimpfstoffe: Dissemination des Impfkeims und beeinträchtigte Immunantwort möglich. Patienten können in Einzelfällen am Impfkeim erkranken, teils lebensbedrohlich. Außerdem kann die Serokonversion beeinträchtigt werden. Empfehlungen zum zeitlichen Abstand der Impfung zur immunsuppressiven Behandlung variieren zwischen 1 und 12 Monaten. Kombination vorsichthalber kontraindiziert. ^[Ref.]
• Leflunomid: Erhöhte Hepato- und Hämatotoxizität möglich, speziell das Risiko für Panzytopenie, Agranulozytose und Thrombozytopenie ist erhöht. Therapiemodifikation erwägen, falls indiziert ggf. auf die Initialdosis von Leflunomid verzichten und monatlich hinsichtlich Knochenmarkssuppression monitoren. Unerwünschte Wirkungen können auch nach Behandlungsende von Leflunomid noch auftreten. Wenn von Leflunomid auf Methotrexat gewechselt wird, wird zuvor ein Auswaschverfahren empfohlen: 8 g Colestyramin dreimal täglich oder 50 g Aktivkohle viermal täglich über 11 Tage. ^[Ref.]
• Levetiracetam: Verstärkte Methotrexat-Toxizität möglich. Bei Kombination sorgfältig auf eine verstärkte Methotrexat-Toxizität und die Plasmakonzentrationen von Methotrexat überwachen. ^[Ref.]
• Metamizol: Wechselseitige Erhöhung der Toxizität, speziell des Risikos für Agranulozytose und Panzytopenie. Kombination vermeiden. ^[Ref.]
• NSAIDs (z.B. Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen): Ggf. erhöhte Serum-Konzentration von Methotrexat und damit einhergehende erhöhte Toxizität, z.T. lebensbedrohlich. Therapiemodifikation erwägen, falls indiziert hämatologische Toxizität, sowie Hepato- und Nephrotoxizität von Methotrexat engmaschig monitoren bzw. eine Dosisreduktion vornehmen. ^[Ref.]
• Penicilline: Verstärkte Toxizität von Methotrexat möglich. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Penicillinen unumgänglich, soll besonders sorgfältig auf Zeichen einer Überdosierung geachtet sowie vorsichtshalber die Kreatinin-Clearance und eventuell auch die Plasmakonzentrationen von Methotrexat kontrolliert werden. Bei Bedarf muss die Dosierung von Methotrexat verringert werden. ^[Ref.]
• PPI (z.B. Omeprazol, Pantoprazol): Verstärkte Toxizität von Methotrexat möglich. PPI durch ein anderes Ulkustherapeutikum (z. B. Ranitidin) ersetzen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Protonenpumpenblockern soll vorsichtshalber auf eine verstärkte Methotrexat-Toxizität geachtet werden, besonders, wenn Methotrexat in hoher Dosierung gegeben wird. ^[Ref.]
• Retinoide (z.B. Etretinat, Acitretin): additive hepatotoxische Effekte und damit einhergehendes erhöhtes Risiko einer lebenbedrohenden Hepatits. Kombination kontraindiziert. ^[Ref.]
• Sulfonamid-Antibiotika (z.B. Sulfamethoxazol) und Trimethoprim: Ggf. erhöhte Toxizität von Methotrexat. Therapiemodifikation erwägen, falls indiziert Toxizität von Methotrexat engmaschig monitoren. Blutbild engmaschig überwachen sowie die Methotrexat-Dosierung bedarfsgerecht anpassen. Dies gilt auch für niedrig dosiertes Methotrexat zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis oder der Psoriasis. ^[Ref.]

Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

Selektive Immunsuppressiva
	Abatacept Orencia®	L04AA24
	Baricitinib Olumiant®	L04AA37
	Eculizumab Soliris®	L04AA25
	Leflunomid Arava®	L04AA13
	Mycophenolatmofetil Cellcept®, Myfenax®, Mowel®; Syn: MMF, Mycophenolat	L04AA06
	Teriflunomid Aubagio®	L04AA31
	Upadacitinib Rinvoq®	L04AA44

Tumornekrosefaktor alpha(TNF-alpha)-Inhibitoren
	Adalimumab Humira®, Imraldi®, Halimatoz®, Hefiya®, Hulio®, Hyrimoz®, Idacio®, Amsparity®	L04AB04
	Etanercept Enbrel® , Benepali® , Erelzi®	L04AB01
	Golimumab Simponi®	L04AB06
	Infliximab Remicade®, Inflectra®, Remsima®, Zessly®, Flixabi®	L04AB02

Interleukin-Inhibitoren
	Anakinra Kineret®	L04AC03
	Basiliximab Simulect®	L04AC02
	Canakinumab Ilaris®	L04AC08
	Ixekizumab Taltz®	L04AC13
	Secukinumab Cosentyx®	L04AC10
	Tocilizumab RoActemra®	L04AC07
	Ustekinumab Stelara®	L04AC05

Calcineurin-Inhibitoren
	Ciclosporin A Sandimmun®, Immunosporin, Syn: CSA, Cyclosporin	L04AD01
	Tacrolimus Advagraf®, Prograf®, Modigraf®, Crilomus®, Envarsus®, Dailiport®, Tacni®, Tacpan®, Tacro-cell®	L04AD02

Andere Immunsuppressiva
	Azathioprin Imurek®, Zytrim®	L04AX01

Referenzen

1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen [Arzneimittel-Formularium für Kinder], 2007
2. Uhlen S, et al, Efficacy of methotrexate in pediatric Crohn’s disease: a French multicenter study, Inflamm Bowel Dis, 2006, 12, 1053–7
3. Ravikumara M, et al, Role of methotrexate in the management of Crohn disease, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2007, 44, 427–30
4. Akobeng AK, Crohn\'s disease: current treatment options., Arch Dis Child, 2008, Sep;93(9), 787-92
5. Turner D, et al, Methotrexate following unsuccessful thiopurine therapy in pediatric Crohn\'s disease., Am J Gastroenterol., 2007, Dec;102(12), 2804-12
6. Medac, SPC Metoject (RVG 29427), www.cbg-meb.nl, aufgerufen 10. Juni 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h29427.pdf
7. Pharmachemie BV, SPC Methotrexate 2,5 mg/ml (RVG 08343), www.cbg-meb.nl, aufgerufen 10. Juni 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h08434.pdf
8. EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG, SPC Ebetrexat (RVG 105616), www.cbg-meb.nl, aufgerufen 10. Juni 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h105616.pdf
9. CBO, Richtlijn Dermatomyositis, polymyositis en sporadische \'inclusion body\' myositis [Leitlinie Dermatomyositis, Polymyositis und sporadische Myositis des Einschlusskörpers], www.cbo.nl, 2004, 99-111
10. CBO, Richtlijn Diagnostiek en behandeling van Reumatoide Artritis, www.cbo.nl, 2009, 77
11. Armbrust W. et al, Werkboek Kinderreumatologie [Arbeitsbuch Kinderrheumatologie], 3. Auflage, www.nvk.nl (für Mitglieder), 2014
12. NVDV, Multidisciplinaire evidence-based richtlijn psoriasis, 2017
13. Pfizer, SmPC Lantarel® 2,5 mg, 7,5 mg, 10 mg Tabletten (9709.00.00), 05/2021
14. Hexal, SmPC MTX HEXAL 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg Tabletten (12887.00.02), 03/2018
15. medac, SmPC metex PEN 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg Fertigpen (86737.00.00), 07/2020
16. Pfizer, SmPC Lantarel FS 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg Injektionslösung (28900.01.01), 05/2021
17. Pfizer, SmPC Methotrexat “Lederle“ Tabletten 2,5 mg, 10 mg (1974.00.01), 05/2021
18. medac, SmPC metex® 50 mg/ml Injektionslösung, Fertigspritze (70930.00.00), 03/2021
19. MMI, Gelbe Liste Online, Accessed July 10, 2018
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37. NKFK Working group on dosing in renal impairment, Extrapolation of KNMP risk analysis renal function to children, 20 Dec 2021

Änderungsverzeichnis

• 22 April 2022 12:51: Informationen zu Dosisanpassungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen hinzugefügt
• 09 Juli 2021 11:22: Anpassung der Dosierungseinheit von mg/kg auf mg/m2 in der Indikation "Schwere atopische Dermatitis"
• 09 Juli 2021 11:22: Änderung der Anwendungsart metex 50 mg/ml Injektionslösung, Fertigspritze: Nur noch subkutane Anwendung zugelassen
• 20 Januar 2021 15:49: Zusätzlicher Dosierungshinweis zu atopische Dermatitis
• 13 Januar 2021 13:20: Aktualisierung
• 13 Januar 2021 13:20: Die verfügbare wissenschaftliche Literatur über die Anwendung von Methotrexat bei Kindern mit konstitutionellem Ekzem wurde überprüft. Erstellung einer neuen Indikation: "Schweres konstitutionelles Ekzem" für MTX.
• 29 Juni 2020 09:11: Die Indikation "Juvenile idiopathische Arthritis (JIA)" wurde durch "chronische Uveitis bei JIA" erweitert. Zudem wurde eine Dosierungsempfehlung für die subkutane Anwendung von Methotrexat in der Indikation "Juvenile idiopathische Arthritis (JIA), chronische Uveitis bei JIA" aufgenommen.
• 29 Juni 2020 09:11: Neue Informationen zu UAW, Kontraindkationen und Interaktionen