Zulassung
Dosierungsempfehlungen

Präparate
Pharmakodynamik und -kinetik
Nierenfunktionsstörungen
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Kontraindikationen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Wechselwirkungen
Wirkstoffe der gleichen ATC-Klasse
Referenzen
Änderungsverzeichnis

Tofacitinib

Wirkstoff
Tofacitinib
Handelsname
Xeljanz®
ATC-Code
L04AF01

Pharmakodynamik

Tofacitinib ist ein Immunsuppressivum. Tofacitinib ist ein potenter, selektiver Inhibitor der JAK-Familie. In Enzym-Assays hemmt Tofacitinib JAK1, JAK2, JAK3 sowie in geringerem Maße TyK2. Die Hemmung von JAK1 und JAK3 durch Tofacitinib dämpft die Signalübertragung von Interleukinen (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21) und von Typ-I- und Typ-II-Interferonen, was eine Modulation der immunologischen und inflammatorischen Antwort zur Folge hat.

Pharmakokinetik bei Kindern

Sowohl die Clearance als auch das Verteilungsvolumen von Tofacitinib verringern sich mit abnehmendem Körpergewicht bei JIA-Patienten.

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Zulassung der Dosierungsempfehlungen

  • Polyartikuläre Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA), Juvenile Psoriasis-Arthritis (PsA)
    • oral
      • ≥2 Jahre bis <18 Jahre: zugelassen*

*bei unzureichendem Ansprechen auf eine vorangegangene DMARD-Therapie

Auszug aus Fachinformation Auszug aus Fachinformation

Textauszug aus Fachinformation

Oral zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (Rheumafaktor-positive [RF+] oder -negative [RF-] Polyarthritis und erweiterte Oligoarthritis) und der juvenilen Psoriasis-Arthritis (PsA) bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen haben.

Tofacitinib kann in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden oder als Monotherapie, wenn MTX nicht vertragen wird oder eine Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist.

Tofacitinib-Dosis bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und juveniler PsA ab einem Alter von zwei Jahren

Körpergewicht (kg) Dosierungsschema
10 - < 20 3,2 mg (3,2 ml Lösung zum Einnehmen) zweimal täglich
20 - < 40 4 mg (4 ml Lösung zum Einnehmen) zweimal täglich
≥ 40 5 mg (5 ml Lösung zum Einnehmen oder eine 5 mg Filmtablette) zweimal
täglich

Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg, die mit Tofacitinib 5 ml Lösung zum Einnehmen zweimal täglich behandelt werden, können auf Tofacitinib 5 mg Filmtabletten zweimal täglich umgestellt werden. Patienten mit einem Körpergewicht < 40 kg können nicht von der Tofacitinib Lösung zum Einnehmen umgestellt werden.

[Ref.]

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Präparate im Handel

Lösung zum Einnehmen 1 mg/ml
Filmtabletten 5 mg, 10 mg
Retardtabletten 11 mg (nur für Erwachsene)

Präparate im Handel (ausgewählte Beispiele):

Präparat Darreichungsform Stärke (Tofacitinib)
 Natriumgehalt Problematische Hilfsstoffe Schulungsmaterial
 Alters-/Gewichtsangabe
Xeljanz® 1 mg/mL Lösung zum Einnehmen 1 mg/mL  - Propylenglykol (2,39 mg/mL)
Natriumbenzoat (0,9 mg/mL)		 Blaue Hand ab 2 Jahren
Xeljanz® Filmtabletten 5 mgT0
10 mgT0		 „natriumfrei“ Lactose 
(5 mg: 59,44 mg
10 mg: 118,88 mg )		 Blaue Hand 5 mg: Kinder ≥40 kgKG
10 mg: Erwachsene


T0: nicht teilbar, „natriumfrei“: weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette

Die Fachinformation wurde am 25.04.2023 aufgerufen.

Anwendungshinweis:

  • Tofacitinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
  • Patienten, die Schwierigkeiten mit dem Schlucken haben, können Tofacitinib-Tabletten zerkleinert mit Wasser einnehmen.

Lieferengpässe/weitere praktische Informationen

Lieferengpässe für Humanarzneimittel in Deutschland (ohne Impfstoffe)

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Dosierungsempfehlungen

Polyartikuläre Juvenile Idiopathische Arthritis (JIA), Juvenile Psoriasis-Arthritis (PsA)
  • Oral
    • ≥ 2 Jahre und 10 bis 20 kg
      [1]
      • 6,4 mg/Tag in 2 Dosen.
    • ≥ 2 Jahre und 20 bis 40 kg
      [1]
      • 8 mg/Tag in 2 Dosen.
    • ≥ 2 Jahre und ≥ 40 kg
      [1]
      • 10 mg/Tag in 2 Dosen.

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Nierenfunktionsstörungen bei Kindern > 3 Monate

GFR ≥30 ml/min/1.73 m2: Dosisanpassung nicht erforderlich.

GFR <30 ml/min/1.73 m2:
Kinder ≥40 kg: 5 mg 1 x täglich
Kinder <40 kg: Es liegen keine Daten vor.

Klinische Konsequenzen

Bei eingeschränkter Nierenfunktion steigt die AUC von Tofacitinib an. Dies erhöht das Risiko einer hämatologischen Toxizität.

Bei Dialyse

Kinder ≥40 kg: 5 mg 1 x täglich
Kinder <40 kg: Es liegen keine Daten vor.

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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Kindern

Die Nebenwirkungen bei JIA-Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm stimmten in Art und Häufigkeit mit denjenigen überein, die bei erwachsenen RA-Patienten beobachtet wurden, mit Ausnahme einiger Infektionen (Influenza, Pharyngitis, Sinusitis, Virusinfektion) sowie gastrointestinaler oder allgemeiner Symptome (Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Kopfschmerzen, Husten), die häufiger bei Kindern und Jugendlichen mit JIA auftraten.
[SmPC]

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen allgemein

Häufig (1-10 %): Pneumonie, Influenza, Herpes zoster, Harnwegsinfekt, Sinusitis, Bronchitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Lymphopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Hypertonie, Husten, Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit, Gastritis, Dyspepsie, Ausschlag, Arthralgie, peripheres Ödem, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, Akne

Gelegentlich (0,1-1 %): Tuberkulose, Divertikulitis, Pyelonephritis, Zellulitis, Herpes simplex, virale Gastroenteritis, Virusinfektion, Lungenkrebs, nicht-melanozytärer Hautkrebs, Leukopenie, Neutropenie, Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Dehydrierung, Insomnie, Parästhesie, Myokardinfarkt, venöse thromboembolische Ereignisse, Dyspnoe, verstopfte Nebenhöhlen, Lebersteatose, erhöhte Leberenzymwerte, Erhöhung der Transaminasen, erhöhter Gamma-Glutamyltransferasewert, Erythem, Pruritus, Gelenkschwellung, Tendinitis, Pyrexie, Fatigue, erhöhter Blut-Kreatininspiegel, erhöhter Blutcholesterinspiegel, erhöhter Lipoprotein-Cholesterinwert niedriger Dichte, Gewichtszunahme, Bänderdehnung, Muskelzerrung

Selten (0,01-0,1 %): Sepsis, Urosepsis, disseminierte Tuberkulose, Bakteriämie, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Zytomegalie-Virus Infektion, bakterielle Arthritis, Lymphom, anormaler Leberfunktionstest, muskuloskelettale Schmerzen

Sehr selten (<0,01 %): Tuberkulose des Zentralnervensystems, Kryptokokken-Meningitis, nekrotisierende Fasziitis, Enzephalitis, Staphylokokken-Bakteriämie, Mycobacterium-avium-Komplex-Infektion, atypische mykobakterielle Infektion

Häufigkeit nicht bekannt: Überempfindlichkeit, Angioödem, Urtikaria

Die vollständige Auflistung aller unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

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Kontraindikationen allgemein

  • aktive Tuberkulose (TB), schwerwiegende Infektionen wie z.B. Sepsis oder opportunistische Infektionen
  • schwere Leberfunktionsstörung
  • Schwangerschaft und Stillzeit

Die vollständige Auflistung aller Kontraindikationen ist den aktuellen Fachinformationen zu entnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Kindern

Falls es bei einem Patienten zu einer schwerwiegenden Infektion kommt, ist die Behandlung mit Tofacitinib zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Bei dosisbezogenen anormalen Laborbefunden wie Lymphopenie, Neutropenie und Anämie kann eine Dosisunterbrechung erforderlich sein. Je nach Schweregrad der Laborwertveränderungen wird empfohlen die Behandlung zu pausieren oder dauerhaft zu beenden (siehe SmPC).

Es sollte keine Behandlung eingeleitet werden bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) von weniger als 750 Zellen/mm3, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1.200 Zellen/mm3 oder einem Hämoglobinwert von weniger als 6,1 mmol/l (10 g/dl).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen allgemein

  • Rote-Hand-Brief vom 17.03.2023 (Aktualisierte Empfehlungen zur Minimierung der Risiken für maligne Erkrankungen, schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, schwerwiegende Infektionen, venöse Thromboembolie und Mortalität in Zusammenhang mit der Anwendung von Januskinase-Inhibitoren (JAKi)):
    • Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die bestimmte Risikofaktoren aufwiesen und mit JAKi behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE), schwerwiegenden Infektionen, venösen Thromboembolien (VTE) und Mortalität im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren beobachtet.
    • Diese Risiken werden als Klasseneffekte und als relevant für alle zugelassenen JAKi-Indikationen bei entzündlichen und dermatologischen Erkrankungen betrachtet.
    • Bei folgenden Patienten sollten JAKi nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
      • Im Alter von 65 Jahren oder älter
      • Raucher oder ehemalige Langzeitraucher
      • Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren oder mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen
      • Bei Patienten mit anderen als den oben aufgeführten VTE-Risikofaktoren sollten JAKi mit Vorsicht angewendet werden.
      • Die Dosierungsempfehlungen wurden für bestimmte Patientengruppen mit Risikofaktoren überarbeitet.
      • Regelmäßige Hautuntersuchungen werden bei allen Patienten empfohlen.
      • Verordnende Ärzte sollten mit den Patienten die Risiken besprechen, die mit der Anwendung von JAKi verbunden sind.
  • Rote-Hand-Brief vom 06.07.2021 (Xeljanz® (Tofacitinib: Erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und maligne Erkrankungen bei Anwendung von Tofacitinib im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren): Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die 50 Jahre oder älter waren.
  • Rote-Hand-Brief vom 20.03.2020 (Xeljanz® (Tofacitinib): Erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse und erhöhtes Risiko für schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen): Bei Patienten unter Behandlung mit Tofacitinib wurde ein dosisabhängiges erhöhtes Risiko für schwerwiegende venöse thromboembolische Ereignisse wie Lungenembolien (davon einige mit tödlichem Ausgang) und tiefe Venenthrombosen beobachtet. Bei Patienten über 65 Jahre (nicht bei Kindern und Jugendlichen) wurde ein zusätzlich erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen sowie ein erhöhtes Mortalitätsrisiko aufgrund von Infektionen beobachtet. 

Für allgemeingültige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen informieren Sie sich bitte in den aktuellen Fachinformationen.

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Wechselwirkungen

Tofacitinib ist Substrat von CYP3A4 und CYP2C19.

Interaktionspartner Grund Handlungsempfehlung
CYP-Inhibitoren: CYP3A4, CYP2C19 Hemmung des Metabolismus von Tofacitinib. Erhöhte Serumkonzentration und (stark) verstärkte Wirkung von Tofacitinib möglich. Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen von Tofacitinib.
CYP-Induktoren: CYP3A4, CYP2C19 Steigerung des Metabolismus von Tofacitinib. Erniedrigte Serumkonzentration und (stark) verringerte Wirkung von Tofacitinib möglich. Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis erhöhen und Monitoring auf ausreichende Wirkung von Tofacitinib.
Lebendimpfstoffe Erhöhtes Infektionsrisiko gegenüber der attenuierten Erreger bei gleichzeitiger Immunsuppression. Kombination vermeiden. Die Patienten sollen, soweit möglich, vor Beginn der Behandlung mit den Biologika alle Impfungen nach den geltenden Impfempfehlungen erhalten.
Vor einer Impfung mit Lebendimpfstoffen muss die letzte Tofacitinib-Dosis mindestens 15 Wochen zurückliegen. Frühestens zwei Wochen nach der Impfung kann die Tofacitinib-Gabe wieder begonnen werden.
Brivudin Möglicherweise verminderte virustatische Wirksamkeit von Brivudin bei immunsupprimierten Patienten. Kombination vermeiden. Therapie der Herpes-zoster-Infektion mit einem Virustatikum mit belegter Wirkung bei immunuspprimierten Patienten, z.B. Aciclovir.
Saccharomyces cerevisiae (boulardii) In Einzelfällen: Fungämien und generalisierte Hefeinfektionen. Kombination vermeiden. Patienten mit geschwächter Immunabwehr infolge immunsuppressiver Behandlung dürfen keine Arzneimittel mit Trockenhefe aus Saccharomyces cerevisiae (boulardii) erhalten.
Allergenextrakte zur Hyposensibilisierung Verringerte Wirkung der Hyposensibilisierung möglich. Kombination vermeiden. Solange eine Immunsuppression anhält, sollte keine Hyposensibilisierung begonnen werden.
Hormonelle Kontrazeptiva/Hormonersatztherapie Erhöhtes Thromboserisiko durch additive Wirkung auf die Blutgerinnung. Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, Überwachung der Gerinnungsparameter und ggf. Anpassen der Therapie.
Checkpoint-Inhibitoren, z.B. Atezolizumab, Cemiplimab Gesteigerte immunsuppressive Wirkung sowie verminderte antineoplastische Wirkung der Interaktionspartner. Kombination vermeiden.
Immunsuppressiva, z.B. Fingolimod, Ozanimod, Ocrelizumab Gesteigerte immunsuppressive Wirkung. Kombination vermeiden. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis anpassen und Monitoring auf gesteigerte Infektneigung.
P-Glykoprotein-Inhibitoren, z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Rifampicin Erhöhte Bioverfügbarkeit und (stark) verstärkte Wirkung von Tofacitinib möglich. Falls Kombination unvermeidbar, ggf. Dosis verringern und Monitoring auf Nebenwirkungen von Tofacitinib.


Die vollständige Auflistung aller Wechselwirkungen ist den aktuellen Fachinformationen und einschlägigen Wechselwirkungsdatenbanken zu entnehmen.

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Referenzen

  1. Pfizer Europe MA EEIG, SmPC Xeljanz (EU/1/17/1178/010-013) , www.ema.europa.eu, 03/2023

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Änderungsverzeichnis

  • 11 Juli 2023 13:20: Rote-Hand-Brief hinzugefügt
  • 17 Mai 2023 16:53: Präparate aktualisiert. Lösung zum Einnehmen für Kinder ab 2 Jahren ist nun in Deutschland im Handel.
  • 25 Januar 2022 16:30: Neue Monographie

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